Diagnostiek

Laboratoriumbevindingen

De diagnose wordt meestal gesteld door een neuroloog. Op basis van de anamnese en het lichamelijk onderzoek wordt aanvullend onderzoek verricht, vaak in eerste instantie een MRI-scan. De combinatie van patroonherkenning op MRI en de bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek leidt tot de verdenking op MLD. Dan wordt biochemisch en genetisch onderzoek ingezet om de diagnose te bevestigen. Vervolgens is aanvullende diagnostiek nodig om het stadium (uitgangspositie) van de ziekte te bepalen, om eventuele bijkomende problemen van de ziekte aan het licht te brengen en om eventuele broers en zussen te diagnosticeren.

Vaststellen diagnose MLD
MRI hersenen
Bij verdenking op een leukodystrofie is een MRI hersenen vaak een eerste stap in de diagnostiek. Typische afwijkingen bij MLD bestaan uit confluerende wittestofafwijkingen (hyperintens op T2 en hypointens op T1) met een symmetrisch distributiepatroon. Bij patiënten met de laat-infantiele en vroeg-juveniele vorm is vaak overwegend de occipitale regio aangedaan, bij patiënten met de laat-juveniele vorm de hele witte stof zonder duidelijk gradiënt, en bij patiënten met een volwassen ziektebegin overwegend de frontale regio. Vaak is een tigroïd patroon herkenbaar. Aangenomen wordt dat dit patroon ontstaat door stapeling van sulfatiden en relatief behoud van gemyeliniseerde vezels in de buurt van venen. In eerste instantie zijn de afwijkingen het meest prominent in het corpus callosum, de subcorticale en centrale witte stof. De subcorticale U-vezels zijn daarentegen in beginstadia gespaard. In een later stadium treedt atrofie op en raken ook de capsula interna, de hersenstam en het cerebellum betrokken. Het is goed om te weten dat in een vroeg stadium van de ziekte de MRI-afwijkingen subtiel of zelfs afwezig kunnen zijn, met name bij patiënten met de laat-infantiele vorm.

Niveau 4

Het patroon van vroege MRI-afwijkingen hangt samen met de MLD-vorm. Bij patiënten met de laat-infantiele MLD-vorm kunnen de MRI-afwijkingen in een vroeg stadium van de ziekte subtiel of zelfs afwezig zijn.(Schoenmakers et al. 2022)

MR Spectroscopie (MRS)
MRS is een kwantitatieve MRI-techniek om de concentratie metabolieten in de hersenen te meten. Dit geeft aanvullende informatie over de ernst van hersenweefselschade. De precieze toepassing van MRS wordt nog wetenschappelijk onderzocht. De techniek is derhalve niet overal beschikbaar. Kenmerkende spectroscopische afwijkingen in de afwijkende witte stof in MLD zijn: verlaagde N-acetylaspartaat, verhoogde myo-inositol en verhoogde cholineconcentraties.

Niveau 4

MRS op het moment van diagnose heeft prognostische waarde. MRS kan helpen bij het beoordelen van geschiktheid voor behandelen met HSCT.(van Rappard et al. 2018; Martin et al. 2020)

Biochemisch onderzoek
Enzymactiviteit in leukocyten (of fibroblasten)
De ASA-enzymactiviteit wordt bepaald. De bepaling wordt doorgaans in leukocyten verricht, aangezien deze makkelijk te verkrijgen zijn bij een veneuze bloedafname. De restactiviteit die gemeten wordt met reguliere diagnostische tests correleert niet goed met de ernst of prognose van de ziekte. Daarnaast is het goed om te weten dat de enzymactiviteit ook verlaagd kan zijn bij heterozygote dragers en bij dragers van het pseudodeficiëntie allel. Deze verlaagde enzymactiviteit kan zelfs in de reikwijdte van waarden vallen die bij patiënten worden gevonden. Dragers ontwikkelen echter geen symptomen. Om deze reden is het bepalen van de enzymactiviteit niet voldoende om de diagnose te stellen. Tot slot, patiënten met multipele sulfatasedeficiëntie hebben ook een verlaagde ASA-activiteit en verhoogde sulfatidenuitscheiding. Om te differentiëren tussen multiple sulfatasedeficiëntie en MLD is het advies om ook arylsulfatase B te testen.

Sulfatidenconcentratie in urine
De concentratie van sulfatiden in de urine is een bepaling om de daadwerkelijke stapeling van sulfatiden vast te stellen. Bij bekende mutaties en een duidelijk klinisch beeld kan dit overbodig zijn.

DNA-diagnostiek: ARSA-mutatieanalyse
De definitieve diagnose wordt genetisch vastgesteld door het sequencen van het ARSA-gen. De informatie over de precieze mutatie is tevens belangrijk voor screening van broers en zussen en voor onderzoek naar genotype-fenotypecorrelaties.
Soms wordt de diagnose ook via ongericht genetisch onderzoek gesteld. In dit geval volgt biochemische bevestiging middels enzymonderzoek en een MRI hersenen.
Een zeldzame vorm van MLD wordt veroorzaakt door varianten in PSAP, een gen dat codeert voor een activatoreiwit van ASA. In dit geval is de ASA-activiteit normaal. Bij sterke verdenking op MLD en normale ASA-activiteit moet het PSAP-gen onderzocht worden.

Differentiaaldiagnose
De differentiaaldiagnose van klinische verschijnselen in combinatie met MRI-afwijkingen van de witte stof bestaat uit de ziekte van Krabbe, X-gebonden adrenoleukodystrofie en multipele sulfatasedeficiëntie. De eerste twee zijn vaak te onderscheiden op basis van kliniek en patroonherkenning op de MRI, alhoewel bij volwassenen de MRI-afwijkingen vaak minder specifiek zijn dan bij kinderen. Patiënten met multipele sulfatasedeficiëntie hebben MRI-afwijkingen die lijken op MLD en daarnaast een verlaagde ASA-activiteit met verhoogde sulfatidenuitscheiding. Bij multiple sulfatasedeficiëntie is de enzymactiviteit van arylsulfatase B echter ook verlaagd. Om te differentiëren tussen MSD en MLD is daarom het advies om naast ASA ook gelijk arylsulfatase B te testen. Alle drie de differentiaaldiagnoses zijn uit te sluiten middels ARSA-mutatieanalyse.

Bij aanwijzingen voor een erfelijke/metabole/inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie dient MLD in de differentiaaldiagnose te staan.

Bij alle kinderen met een stagnerende of vertraagde ontwikkeling, zeker als de ontwikkeling in het begin normaal was, of achteruitgang van functioneren dient MLD in de differentiaaldiagnose te staan. Hetzelfde geldt voor cognitieve achteruitgang en een atypisch beloop van psychiatrische verschijnselen op de tiener- of volwassen leeftijd. Dit laatste is lastig te herkennen en daarom vatbaar voor diagnostische vertraging.

Aanvullend onderzoek

Aanvullend onderzoek ter ondersteuning van ziektestadiëring
Neurofysiologisch onderzoek
Zenuwgeleidingsonderzoek is belangrijk voor het opsporen van perifere polyneuropathie. MLD veroorzaakt in veel patiënten een demyeliniserende polyneuropathie. Soms presenteert een patiënt met geïsoleerde klachten van polyneuropathie. Een initiële misdiagnose met bijvoorbeeld chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie is een valkuil, zeker bij jonge patiënten.

Niveau 2a	Typische bevindingen bij het neurofysiologisch onderzoek passen bij een erfelijke demyeliniserende polyneuropathie. Zowel de motorische als sensorische geleidingssnelheden zijn vertraagd.(Beerepoot et al. 2019)
Niveau 2a	De ernst van demyeliniserende polyneuropathie verschilt sterk per patiënt. De pathofysiologie hiervan is onbekend.(Beerepoot et al. 2019)
Niveau 4	De impact van polyneuropathie, oftewel de ziektelast, is niet goed bekend en wordt waarschijnlijk onderschat.(Beerepoot et al. 2019)

Neurofilament light chain
De toepassing van neurofilament light chain als biomarker voor ziekteactiviteit en onderscheid tussen verschillende MLD-vormen wordt onderzocht. De bepaling wordt verricht in liquor en bloed (EDTA plasma, heparine plasma of serum).

Niveau 3b

Neurofilament light-concentratie in bloed is geassocieerd met het MLD-type en de mate van ziekteactiviteit.(Beerepoot et al. 2022)

Niveau 2a

Neurofilament light chain is een neuronaal cytoplasmatisch eiwit dat hoog tot expressie komt in gemyeliniseerde axonen. Uitscheiding in liquor en bloed is een biomarker voor axonale schade in een breed spectrum aan neurologische aandoeningen. Zowel presymptomatische als symptomatische MLD-patiënten hebben hogere neurofilament light-concentraties in vergelijking met gezonde individuen van dezelfde leeftijd. Daarnaast hebben patiënten met een vroegere symptoom onset hogere concentraties dan patiënten met een latere symptoom onset. Ten slotte zijn de neurofilament light-concentraties hoger wanneer de patiënt een snelle neurologische achteruitgang laat zien. De klinische toepassing bij MLD moet verder worden onderzocht.(Gaetani et al. 2018)

Neuropsychologisch onderzoek
Een neuropsycholoog doet een neuropsychologisch onderzoek om het cognitief functioneren (onder andere intelligentie, geheugen, aandacht, snelheid van informatieverwerking, taal en probleemoplossend vermogen), het gedrag en de emoties te onderzoeken. Met name het IQ is belangrijk voor de beslissing om wel of niet te behandelen met HSCT of gentherapie. Het is goed om te weten dat de verwerkingssnelheid regelmatig vroeg en buitenproportioneel is aangedaan. Het begrip is daarentegen in beginstadia vaak opvallend intact.

Overig aanvullend onderzoek
Echo galblaas
Echografisch onderzoek van de galblaas behoort tot de standaardzorg bij MLD. Het is bekend dat galblaaspoliepen en zelfs galblaascarcinomen voorkomen. Galstenen komen niet vaker voor.

Niveau 2b

Galblaasafwijkingen, met name verdikking van de galblaaswand en poliepen, komen veel voor bij MLD en kunnen gepaard gaan met koliekpijn of anderszins pijn in de rechterbovenbuik. Regelmatige echografische screening is hiervoor geadviseerd. Indien sprake is van galblaasproblemen, wordt laparoscopische cholecystectomie geadviseerd. In een Nederlands cohort bleek dat 26/34 (76%) van de patiënten galblaasafwijkingen hadden. Galblaascarcinoom is in drie patiënten beschreven, waaronder één volwassene met adulte MLD na behandeling met stamceltransplantatie en een kleuter met laat-infantiele MLD.(van Rappard, Bugiani, et al. 2016; Koshu et al. 2021; Simanovsky et al., 1998)

Elektro-encefalografie (EEG)
Bij verdenking op epilepsie dient een EEG gemaakt te worden.

Onderzoek van de ogen
De oogarts verricht oogheelkundig onderzoek en onderzoekt de visus, het gezichtsveld en de papil. Door sulfatidestapeling treedt, meestal in een gevorderd ziektestadium, opticusatrofie op, wat kan leiden tot wazig zien, uitval van het gezichtsveld, verminderd contrast of kleuren zien en afwijkende pupilreacties.

Prenatale diagnostiek

Familieonderzoek en erfelijkheidsadvies
MLD erft autosomaal recessief over. Dit betekent dat ouders die drager zijn 25% kans hebben om een kind met MLD te krijgen. Als een nieuwe patiënt met MLD wordt gediagnosticeerd, dienen broers en zussen dus genetisch onderzocht te worden. Erfelijkheidsadvies kan worden gegeven door de hoofbehandelaar en/of de klinisch geneticus. Vaak zet de hoofdbehandelaar alvast mutatieanalyse in bij broers en zussen zodat zo min mogelijk diagnostische vertraging wordt opgelopen.
Prenatale diagnostiek is mogelijk en kan indien gewenst besproken worden met de klinisch geneticus. De klinisch geneticus kan uitleg geven over de procedure en de potentiële risico’s.