Ziektepresentatie
Ziektebeschrijving
Glutaaracidurie type 1 (GA-1, OMIM #231670) is een zeldzame erfelijke stoornis veroorzaakt door een defect van het enzym glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH, EC 1.3.99.7). GCDH is een enzym verantwoordelijk voor de laatste stappen in de afbraak van L-lysine, L-hydroxylysine en L-tryptofaan. Het GCDH-gen is gelokaliseerd op chromosoom 19p13.2. GA-1 wordt autosomaal recessief overgeërfd en er zijn inmiddels meer dan 150 mutaties bekend die deze ziekte veroorzaken (Kolker et al., 2007). Een defect van GCDH resulteert biochemisch in verhoogde plasma en urine waarden van glutarylcarnitine (C5DC), glutaarzuur (GA) en 3-hydroxyglutaarzuur (3-OH-GA).
Sinds 2007 worden in Nederland alle pasgeborenen gescreend op GA-1 door middel van de hielprik. Deze screening wordt niet in alle landen verricht. Vóór invoering van de hielprik presenteerden de meeste patiënten zich in de loop van het eerste levensjaar met een metabole ontregeling in een katabole situatie. Daarnaast werd een vroege diagnose soms gesteld doordat patiënten excessieve toename van de hoofdomvang lieten zien. De behandeling van GA-1 bestaat uit dieetmaatregelen, carnitine suppletie en een noodprotocol voor katabole situaties. Vroege diagnose en het opvolgen van de therapeutische interventies voorkomt voor de meerderheid van de kinderen met GA-1 het ontstaan van ernstige hersenschade en neurologische symptomen. (Heringer et al., 2010) (Kolker et al., 2007).
De prevalentie van GA-1 wereldwijd wordt geschat op 1 op 100.000 (Kolker et al., 2006).
Hielprik
Hielprikscreening
Acylcarnitine analyse door tandem massa spectrometrie.
Afwijkend indien glutarylcarnitine (C5DC) ≥ 0.1 μmol/L.
Symptomen
Symptomen bij presentatie
Ten tijde van hielprikscreening hebben de meeste patiënten geen of zeer milde verschijnselen.
Presentatie bij ongescreende patiënten:
- Encefalopathie
Bewegingsstoornissen: dyskinesie, choreoathetosis en dystonie - Achteruitgang motorische ontwikkeling of krachtsverlies
- Toename hoofdomvang
- Subdurale en/of retina bloedingen
- Hersenafwijkingen op CT of MRI: frontotemporale atrofie, vertraagde myelinisatie, oplichting van de dentatus nucleus, degeneratie van basale ganglia.
|
Niveau 3 |
90% van de ongescreende patiënten ontwikkelt tussen de leeftijd van 3-36 maanden neurologische schade door acute ontregeling ten gevolge van ziekte, vaccinaties of een operatie. (Hoffmann et al., 1991;Kolker et al., 2006) |
Behandeling
De behandeling van patiënten met GA-1 bestaat uit een natuurlijk eiwitbeperkt dieet waardoor beperking van lysine en tryptofaan. Zo nodig wordt dit aangevuld met een specifiek aminozuurpreparaat. Daarnaast wordt L-carnitine voorgeschreven en heeft de patiënt een individueel noodprotocol.
De doelen van de behandeling zijn:
- Voorkomen van neurologische schade
- Katabolisme als oorzaak voor ontregeling voorkomen of zo snel mogelijk opheffen
- Goede groei- en voedingstoestand waarborgen
- Ondersteuning en behandeling bij neurologische problemen.
|
Niveau 2 |
Het stellen van een diagnose vóór het optreden van neurologische schade en het tijdig starten van de behandeling resulteert in een betere uitkomst dan starten van de behandeling na het optreden van neurologische schade. (Bjugstad et al., 2000; Kolker et al., 2006; Monavari and Naughten, 2000) |
|
Niveau 2 |
De uitkomst van patiënten met GA-1 is het beste als zij alle drie de behandelingen krijgen: een lysinebeperkt dieet, carnitinesuppletie en een noodprotocol. (Heringer et al., 2010) |
Eiwitbeperkt dieet
Het doel van het eiwitbeperkte dieet is om vorming van de neurotoxische metabolieten GA en 3-OH-GA te minimaliseren. De metabolieten komen met name vrij bij de afbraak van het aminozuur lysine en voor een klein gedeelte (20%) bij de afbraak van tryptofaan. Om deze reden ligt de nadruk van het dieet op een sterke beperking van lysine inname. Beide aminozuren komen voor in alle eiwitbevattende voedingsmiddelen. De concentratie van lysine in verschillende voedingsmiddelen varieert. Een lysinebeperkt (en in mindere mate tryptofaanbeperkt) dieet is daardoor het best te realiseren door de hoeveelheid natuurlijk eiwit te beperken. (Kolker et al., 2007). Om deficiëntie van essentiële eiwitten te voorkomen, wordt bij een streng eiwitbeperkt dieet een specifiek aminozuurpreparaat gegeven. Dit bevat essentiële aminozuren, zonder lysine en met verlaagd tryptofaan. Een te geringe eiwitinname leidt tot een katabole voedingstoestand met failure to thrive, gewichtsverlies, huidafwijkingen en een verhoogde kans op een ontregeling van het metabolisme. Deficiëntie van tryptofaan veroorzaakt onder andere geïrriteerdheid, slapeloosheid en anorexie (Hoffmann et al., 1991).
De tolerantie voor lysine is afhankelijk van de mate van enzymdeficiëntie, de leeftijd en de gezondheidsstatus van de patiënt. De kans op een metabole ontregeling neemt af met het toenemen van de leeftijd. Daarom wordt het dieet vaak minder streng na globaal het 6e levensjaar. De effectiviteit van de dieetmaatregelen wordt nagegaan door urineconcentraties te meten van GA, 3-OH-GA en de plasmaconcentraties van essentiële aminozuren waaronder lysine en tryptofaan (Carbasius Weber et al., 2011).
Vet en koolhydraten
Om een adequate inname van energie te waarborgen bij een eiwitbeperkt dieet, is een ruime inname van vetten en koolhydraten nodig. Dit wordt bemoeilijkt omdat veel voedingsmiddelen die (essentiële) vet(zuren) bevatten, ook eiwitrijk zijn. Bij patiënten met een eiwitbeperkt dieet worden regelmatig lage waarden van essentiële vetzuren gezien. Suppletie van omega-3, docosahexaeenzuur (DHA) en omega-6 vetzuren kan worden overwogen (Carbasius Weber et al., 2011).
Vitamines en mineralen
Meestal zijn vitamines, mineralen en spoorelementen toegevoegd aan de aminozuurpreparaten. Indien geen aminozuurpreparaat wordt gebruikt maar wel een (matig) eiwitbeperkt dieet wordt aangehouden, kan het nodig zijn om bepaalde vitamines, mineralen en spoorelementen te suppleren. Het is noodzakelijk om regelmatig de vitamine en mineralen intake van de patiënt te berekenen of om de spiegels te meten.
|
Niveau 4 |
De meerderheid van de patiënten met GA-1 en een lysinebeperkt dieet krijgt een specifiek aminozuurpreparaat. Of een lysinebeperkt dieet beter en veiliger is als het wordt gecombineerd met deze supplementen is nooit systematisch onderzocht. (Heringer et al., 2010; Kolker et al., 2006; Kolker et al., 2011) |
|
Niveau 4 |
Er is weinig evidence voor dieettherapie bij patiënten met GA-1 ouder dan 6 jaar. Het advies om na de leeftijd van 6 jaar een (minder strikt) dieet te blijven volgen, is gebaseerd op de uitkomst van enkele case reports. (Kolker et al., 2007) |
|
Niveau 3 |
Dieetbehandeling bij patiënten met neurologische schade lijkt neurologische achteruitgang tegen te gaan en het zou preventief kunnen werken tegen het ontwikkelen van metabole ontregeling. (Bjugstad et al., 2000; Hoffmann et al., 1991; Kolker et al., 2006; Kolker et al., 2007) |
|
Niveau 2 |
Bij patiënten met eiwitbeperkte voeding worden lagere serumwaarden van essentiële vetzuren vastgesteld (omega-3) dan bij mensen met een normaal dieet. (Vlaardingerbroek et al., 2006) |
Medicatie
L-carnitine
Voor patiënten met GA-1 wordt levenslange L-carnitine suppletie geadviseerd. Patiënten met GA-1 hebben vaak lage plasma carnitine waarden. Dit komt waarschijnlijk doordat glutaryl-CoA bindt met L-carnitine. Hierdoor wordt de vorming van GA (toxisch metaboliet) verminderd (Kolker et al., 2007).
Dosering: Kinderen 50-100mg/kg/dag.
Volwassenen dosering op geleide van carnitinespiegels, verdeeld over 3 doses per dag.
Streefwaarde van de carnitinespiegel ligt boven de onderwaarde van normaal. De bijwerkingen (diarree en vis-geur ) zijn mild en vaak passagère. Het is zelden reden om de dossering aan te passen.
Riboflavine (Vitamine B2)
In zeldzame gevallen is Vitamine B2 responsiviteit beschreven bij patiënten met GA-1 (Chalmers et al., 2006). Riboflavine (vitamine B2) is een cofactor van het enzym glutaryl-CoA dehydrogenase. Suppletie zorgt bij responsieve patiënten voor een toename in de tolerantie van lysine en tryptofaan doordat de enzym activiteit toeneemt. Responsiviteit kan worden bekeken aan de hand van het effect van riboflavine op de metabolieten in serum of urine.
|
Niveau 3 |
L-carnitinesuppletie lijkt de uitkomst te verbeteren van de meerderheid van de patiënten met GA-1. Ook in patiënten met neurologische schade zijn er aanwijzingen dat het progressie tegengaat of verbetering van de klachten geeft. Er zijn geen gerandomiseerde controlestudies bekend. (Bjugstad et al., 2000;Kolker et al., 2007;Nasser et al., 2009) |
|
Niveau 3 |
Er is geen bewijs over het nut van riboflavine bij de behandeling van patiënten met GA-1 die niet responsief zijn. (Kolker et al., 2006) |
Vaccinaties
Patiënten met GA-1 krijgen de vaccinaties volgens het schema van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). Daarnaast komen patiënten in aanmerking voor de griepprik. Rondom het vaccineren is extra waakzaamheid voor katabole situaties aanbevolen en preventief gebruik van paracetamol wordt geadviseerd.
Anticonceptie
Het is belangrijk om patiënten met GA-1 goed te informeren over de consequenties van de ziekte op een zwangerschap en bevalling. Een geplande conceptie heeft de voorkeur boven een ongeplande zwangerschap zodat de begeleiding en voorbereiding optimaal kunnen verlopen. Het bespreekbaar maken van anticonceptie en gezinsplanning wordt daarom in een tijdig stadium aangeraden.
Noodprotocol
Acute metabole ontregeling bij patiënten met GA-1 komt vaak voor bij een normale infectie op de kinderleeftijd. Koorts, vaak gecombineerd met milde dehydratie (door braken, diarree of verminderde eetlust) kunnen een metabole ontregeling uitlokken. Voor iedere patiënt met GA-1 moet een individueel noodprotocol worden opgesteld. Hierin staan de therapeutische richtlijnen beschreven bij ziek zijn met onvoldoende intake, braken, diarree of koorts, bij verminderd bewustzijn en bij operatieve ingrepen. Extra informatie over het noodprotocol vindt u in de hoofdstukken Begeleiding kinderen en Begeleiding volwassenen.
|
Niveau 2 |
Het volgen van een noodprotocol bij patiënten met GA-1 verbetert de neurologische uitkomst. Het is essentieel in het voorkomen van een acute ontregeling gedurende een periode van ziekte. (Heringer et al., 2010) |
Complicaties
Dystonie
De meest voorkomende bewegingsstoornis bij patiënten met GA-1 na een metabole ontregeling is dystonie. De ernst kan variëren, soms heeft de bewegingsstoornis grote gevolgen voor het dagelijks leven. Kauw- en slikproblemen, aspiratie en ondervoeding of failure to thrive door verhoogd energiegebruik bij een verhoogde spiertonus zijn problemen die kunnen optreden. Met het ouder worden kan de spierspanning toenemen waarbij gewrichtsafwijkingen worden gezien.
Indien sprake is van dystonie zal multidisciplinaire behandeling nodig zijn. Hierbij zijn altijd de neuroloog en de behandelend arts betrokken, vaak ondersteund door de diëtist, de fysiotherapeut en de revalidatiearts. Zo nodig wordt een orthopedagoog, ergotherapeut of logopedist betrokken (Kolker et al., 2011).
Subdurale bloedingen en arachnoid cysten
Een subdurale bloeding kan bij patiënten met GA-1 voorkomen, met name als er sprake is van macrocefalie. Vermoedelijk heeft het te maken met een combinatie van atrofie van de hersenen (m.n. frontotemporaal) en rek op de ankervenen waardoor bij een gering trauma een subdurale bloeding kan ontstaan. Rond het eerste levensjaar neemt de incidentie van subdurale bloedingen toe doordat kinderen dan vallen bij het leren lopen. Cave onjuiste verdenking kindermishandeling.
Bitemporale arachnoid cysten zijn beschreven bij enkele patiënten. Unilaterale arachnoid cysten komen zeer zelden voor bij deze ziekte (Kolker et al., 2011).