Ziektepresentatie
Ziektebeschrijving
Inleiding
Propionacidurie (PA, OMIM #606054) is een zeldzame erfelijke metabole ziekte die veroorzaakt wordt door een verminderde activiteit van het enzym propionyl-CoA carboxylase, afgekort tot PCC (EC 6.4.1.3). Het enzym heeft een belangrijke functie in de afbraakroute van de aminozuren valine, isoleucine, methionine en threonine. Ook vetzuren en cholesterol worden via deze route afgebroken zodat ze in de TCA-cyclus gebruikt kunnen worden. PCC zet propionyl-CoA om in methylmalonyl-CoA. De cofactor voor deze reactie is biotine, ook wel vitamine B8 of vitamine H genoemd. Als PCC niet of verminderd werkt, ontstaan toxische metabolieten, zoals 3-hydroxy-propionzuur en methylcitraat.
PCC
Valine, isoleucine, methionine, threonine → Propionyl-CoA → Methylmalonyl-CoA
Vetzuren, cholesterol ↓
3-OH-proprionzuur
Methylcitraat
Genotype
Het PCC-enzym is een polymeer met twee subunits, opgebouwd uit zes α-monomeren (gecodeerd door PCCA) die de α-subunit vormen en zes β-monomeren (gecodeerd door PCCB) die de β-subunit vormen. Zowel de α- als de β-monomeren zijn essentieel voor een goede enzymactiviteit. Het PCCA-gen ligt op chromosoom 13q32.3 en het PCCB-gen ligt op chromosoom 13q22.3. De PCCA-monomeer bestaat uit 728 aminozuren, de PCCB-monomeer uit 539 aminozuren. De tot nu toe bekende mutaties met bijbehorende referenties staan genoteerd in de Human Gene Mutation Database van het instituut Medische Genetica in Cardiff (www.hgmd.cf.ac.uk). Er zijn 118 verschillende mutaties bekend in PCCA, waarvan 40% missense mutaties. Er zijn 109 verschillende mutaties bekend in PCCB, waarvan 58% missense mutaties. Slechts enkele mutaties in PCCA en PCCB worden relatief wat frequenter gezien en zijn (indien homozygoot aanwezig) geassocieerd met bepaalde fenotypen (Shchelochkov, Carillo en Venditti 2016):
|
Ernstig fenotype, eerste klachten in neonatale periode, niet te detecteren enzymactiviteit: |
||
|
Nonsense |
(Pérez-Cerdá et al. 2000) |
|
Deletion/insertion |
(Rodríguez-Pombo et al. 1998, Pérez-Cerdá et al. 2000 |
|
Deletion/insertion |
(Pérez-Cerdá et al. 2000, Pérez et al. 2010) |
|
Splicing |
(Desviat et al. 2006, Zayed 2015) |
|
Mild fenotype, eerste klachten in eerste levensjaar, enige residuele enzymactiviteit: |
||
|
Missense |
(Pérez-Cerdá et al. 2000, Desviat et al. 2004) |
|
Missense |
(Pérez-Cerdá et al. 2000, Desviat et al. 2004) |
|
Missense |
(Lianou et al. 2010) |
|
Missense |
(Yorifuji et al. 2002) |
|
Laat fenotype, in eerste levensjaren klachtenvrij maar daarna ontstaan van late complicaties zoals cardiomyopathie, hoge residuele enzymactiviteit: |
||
|
Missense |
(Shchelochkov, Carillo en Venditti 2016) |
In de literatuur zijn vooralsnog geen mutaties beschreven die specifiek in Nederland voorkomen.
Incidentie
De incidentie van PA wereldwijd varieert sterk. In de Verenigde Staten is de geschatte incidentie 1:130.000 (Chace et al. 2001), in Italië 1:166.000 (Dionisi-Vici et al. 2002) en in Duitsland 1:250.000 (Schulze et al. 2003). In het Midden-Oosten ligt de geschatte incidentie hoger, in de Verenigde Arabische Emiraten op 1:20.000-1:45.000 (Al-Shamsi et al. 2014), in Saudi-Arabië op 1:28.000 (Rashed 2001). In Japan was de geschatte incidentie 1:465.000, maar na invoering van screening voor pasgeborenen bleek de incidentie (inclusief asymptomatische en milde varianten) 1:17.400 – 1:20.400 (Yorifuji et al. 2002, Shigematsu et al. 2002). De hoogste incidentie is gevonden in enkele meer gesloten gemeenschappen: de geschatte incidentie onder sommige Saudi stammen is 1:2.000-1:5.000 (Zayed 2015) en onder de Inuits in Groenland is de geschatte incidentie zelfs 1:1.000 door een 1:16 voorkomend dragerschap van één specifieke mutatie (Ravn et al. 2000). De precieze incidentie in Nederland is niet bekend. Tussen 1992 en 2010 zijn er 24 kinderen gediagnosticeerd met PA, wat neerkomt op 1,3 per jaar. Volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek werden er in diezelfde periode per jaar gemiddeld 196.327 kinderen geboren. De geschatte incidentie in Nederland is dus 1:260.000, vergelijkbaar met de geschatte incidentie in Duitsland.
Hielprik
Zie Afkapgrenzen en beslissingscriteria neonatale screening van de RIVM voor de interpretatie van de uitslag van de hielprikscreening.
De ANS-MZ (Landelijke Adviescommissie neonatale screening Metabole Ziekten) heeft een richtlijn in de vorm van een flowchart opgesteld voor de werkwijze na positieve hielprikscreening.
Symptomen
Eerste presentatie
De neonatale presentatie, gedefinieerd als presentatie ≤28 dagen postpartum, wordt gezien als de klassieke uitingsvorm van PA. De late onset presentatie is presentatie >28 dagen postpartum. De European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (EIMD) registreert het klinisch beeld van Europese patiënten met ureumcyclusdefecten en organische acidemieën. Hierin staan 101 Europese PA-patiënten geregistreerd (Kölker et al. 2015a). Hieruit blijkt dat 65% van de symptomatische patiënten met PA zich in de neonatale periode met een acute metabole crisis presenteert. Drieëndertig procent van de symptomatische patiënten met PA heeft een late onset presentatie met een acute metabole crisis en slechts 2% heeft een late onset presentatie zonder acute metabole crisis. De zwangerschap en bevalling en geboortegewicht, -lengte en -hoofdomtrek zijn bij PA-patiënten normaal (Kölker et al. 2015a).
Neonatale presentatie (≤28 dagen postpartum)
Na een symptoomvrij interval van twee tot vier dagen postpartum ontstaat er een metabole crisis die sterk lijkt op een neonatale sepsis. De crisis uit zich in het begin met vrij aspecifieke symptomen als braken en weigeren van de voeding, maar kan snel uitlopen op dehydratie, gewichtsverlies, verminderd bewustzijn, hypothermie, hypotonie, epileptische insulten, coma, multiorgaanfalen en overlijden (Baumgartner et al. 2014, Shchelochkov, Carillo en Venditti 2016). In het laboratorium wordt naast anemie, neutropenie en trombopenie ook vaak een metabole (keto)acidose gezien met gemiddeld een verlaagde pH van 7,31, een verlaagde pCO2 van 3,33 kPa en een plasma-ammoniak van 444 µmol/l (Kölker et al. 2015a).
Late onset presentatie (>28 dagen postpartum)
De late onset presentatie is minder specifiek en het moment van presentatie varieert sterk, maar het merendeel presenteert zich tussen de leeftijd van een maand tot 3 jaar. Kinderen kunnen zich presenteren met een acute metabole crisis waarbij de presentatie lijkt op de neonatale presentatie met voedselweigering, braken, dehydratie, lethargie, hypotonie, verminderd bewustzijn, coma en multi-orgaanfalen. Dit wordt vaak uitgelokt door een te hoge eiwitinname, door infectie of door medicatie (Baumgartner et al. 2014). Kinderen kunnen zich op deze leeftijd echter ook zonder acute metabole crisis presenteren, met klachten als voedingsproblemen (eiwitweigering), braken, failure to thrive, obstipatie, mentale retardatie, psychomotore retardatie of bewegingsstoornissen (Baumgartner et al. 2014). In het laboratorium worden vaak nog sterkere aanwijzingen voor een metabole acidose gevonden dan bij de neonatale presentatie: een verlaagde pH van gemiddeld 7,20 en een verlaagde pCO2 van gemiddeld 2,47 kPa. Het plasma-ammoniak is gemiddeld lager, met 142 µmol/l (Kölker et al. 2015a).
In zeer zeldzame gevallen kan geïsoleerde cardiomyopathie gezien worden als uitingsvorm van PA, zonder de aanwezigheid van metabole ontregelingen of andere langetermijncomplicaties (Lee et al. 2009, Laemmle et al. 2014).
Ziektebeloop
Na de initiële presentatie en diagnose start de behandeling. Ondanks de behandeling wordt het ziektebeloop van PA-patiënten vaak gedomineerd door enerzijds acute metabole ontregelingen en anderzijds langetermijncomplicaties.
Acute metabole ontregeling
Zowel bij de initiële presentatie als later in het ziekteverloop kunnen er acute metabole ontregelingen optreden. Dit kan onder andere invloed hebben op de neurologische ontwikkeling van het kind. De neurologische ontwikkeling kan worden beïnvloed door de duur van een eventueel coma (Picca et al. 2001) en door de hoogte van het plasma-ammoniak (Kido et al. 2012). Het is van essentieel belang dat deze ontregelingen zoveel mogelijk worden voorkomen en, indien ze toch optreden, tijdig worden (h)erkend en behandeld.
Uitlokkende factoren
Een acute metabole ontregeling ontstaat wanneer het lichaam meer energie gaat verbruiken dan het ter beschikking heeft en er een katabole situatie ontstaat. De eiwitverbranding in het lichaam neemt toe en er ontstaan (meer) toxische producten die schadelijk zijn voor het lichaam. Uitlokkende factoren die leiden tot katabolisme zijn een grotere energievraag (acuut trauma, infectie, koorts, langdurige inspanning, psychische stress) of een lagere energietoevoer (langdurig niet eten zoals ’s nachts, maar ook bijvoorbeeld rondom een operatie, braken). Daarnaast kan een relatief te hoge eiwitinname (bijvoorbeeld bij inactiviteit), inname van bepaalde medicatie of een toename van toxische metabolieten uit de darmen, geïnduceerd door obstipatie tot een ontregeling leiden (Baumgartner et al. 2014).
Klinisch beeld
Tekenen van een acute metabole ontregeling zijn verminderde eetlust, braken, geprikkeldheid, lethargie, hypotonie, tachypneu, hypothermie, dehydratie en gewichtsverlies. Biochemische tekenen zijn een metabole acidose (pH <7,30, anion gap >20 mmol/l, verlaagd pCO2, base excess < -5 mmol/l), verhoogd lactaat (>3 mmol/l), hyperammoniëmie, aanwezigheid van ketonen in de urine, verhoogd urinezuur of ureum in de urine, neutropenie of trombocytopenie (Baumgartner et al. 2014).
Door de toegenomen eiwitverbranding ontstaan er meer toxische producten in het lichaam, die zuur zijn. Hierdoor daalt de pH. Om dit te compenseren, daalt ook het bicarbonaat, maar meestal is dit onvoldoende en ontstaat er een anion gap en verhoogd base excess. Er wordt gedacht dat het verhoogde lactaat ontstaat doordat de metaboliet 2-methylcitraat het enzym lactaat dehydrogenase actiever maakt (Jafari et al. 2013). Het verhoogde ammoniak ontstaat doordat de metaboliet propionyl-CoA de ureumcyclus remt (Coude, Sweetman and Nyhan 1979). De ketonen in de urine werden al beschreven in de eerste patiënt die beschreven werd (Childs et al. 1961) en komen mogelijk doordat in de afbraak van de aminozuren isoleucine en leucine ketonen gevormd worden. Het verhoogde urinezuur en ureum komt waarschijnlijk door verhoogde eiwitafbraak in combinatie met dehydratie, en de neutropenie en trombocytopenie komen door remming van het beenmerg door de toxische producten die ontstaan tijdens een ontregeling (Stork et al. 1986).
Langetermijncomplicaties
Groei
PA-patiënten zijn gemiddeld kleiner, de lengte wijkt -1,2 SD af van de gemiddelde lengte (Kölker et al. 2015b). Deze groeiachterstand is onafhankelijk van de initiële presentatie en ook van de aanwezigheid van bewegingsstoornissen (Kölker et al. 2015b). De vertraagde groei wordt vaak veroorzaakt en in stand gehouden door gastro-intestinale problematiek en/of door een (iatrogene) disbalans in de eiwitrestrictie (Shchelochkov, Carillo en Venditti, 2016).
Neurologisch
Meer dan 50% van de PA-patiënten heeft een ontwikkelingsachterstand en cognitieve schade opgelopen. Het is niet duidelijk of een neonatale presentatie de kans hierop of de ernst hiervan vergroot, aangezien het ook wordt gezien in PA-patiënten die geen metabole ontregelingen hebben doorgemaakt. De pathofysiologie is onduidelijk (Fraser and Venditti 2016); mogelijk is er gedurende een metabole ontregeling sprake van accumulatie van door de hersenen geproduceerde toxische metabolieten (methylcitraat, propionaat en ammoniak) in met name de basale ganglia. Vroege start van therapie kan de neurologische schade die optreedt niet voorkomen (Baumgartner et al. 2014).
Bij PA-patiënten treden ook veel verschillende andere neurologische complicaties op. Epilepsie komt bij 13% voor (Kölker et al. 2015b). Bij 12-26% is het een symptoom waar de patiënt zich initieel mee presenteert (Grünert et al. 2012, Kölker et al. 2015b). Ook verminderde spierkracht (25%), hypotonie (38%), hypertonie (2%), verstoorde grof-motorische ontwikkeling (30%), verstoorde fijn-motorische ontwikkeling (45%), verstoorde balans (39%) en bewegingsstoornissen (22%) komen vaak voor (Kölker et al. 2015b). Bewegingsstoornissen bestaan meestal uit spasticiteit en dystonie en soms uit ataxie en chorea (Kölker et al. 2015b). Bij PA-patiënten is er een verhoogde kans op afwijkingen in de basale ganglia. Dit kan optreden kort na een metabole ontregeling en zich uiten in een ‘metabole stroke’ met verwardheid, dystonie, choreoathetose of hemiplegie. Een MRI-scan laat vaak vertraagde myelinisatie zien, witte stof afwijkingen, afwijkingen in de basale ganglia, cerebellaire bloedingen en cerebrale atrofie. Er kan bij PA-patiënten sprake zijn van een verworven microcefalie. Instabiele patiënten hebben meer risico op hersenafwijkingen.
Opticusatrofie treedt op bij ongeveer 13% van de PA-patiënten (Martinez-Alvarez et al. 2016). Het kan acuut of geleidelijk ontstaan en verergeren tijdens metabole ontregelingen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 13 jaar (Martinez-Alvarez et al. 2016).
|
Niveau 3 |
Ondanks intensieve behandeling van PA is het aantal kinderen dat verstandelijk gehandicapt is of raakt groot. Dit komt het meest naar voren vanaf het tweede levensjaar. |
|
Niveau 3 |
Het IQ bij patiënten met PA kan variëren van normaal tot ernstig verminderd. Retrospectief onderzoek onder 40 patiënten laat bij 9% een gemiddeld IQ zien (85-114); 76% was ten minste mild geretardeerd (IQ <69). Er is een significant negatieve correlatie tussen het aantal metabole ontregelingen en het IQ. |
|
Niveau 3 |
Het ontwikkelen van epilepsie lijkt geen correlatie te hebben met de presentatie van PA (neonatale vorm of late onset), het aantal metabole ontregelingen of de neurologische uitkomst. |
|
Niveau 4 |
Er zijn patiënten met PA beschreven waarbij visusstoornissen optraden op basis van opticusatrofie, waarbij de jongste presentatie op de leeftijd van 2 jaar was. De pathofysiologie is onbekend; waarschijnlijk is het op basis van accumulatie van neurotoxische metabolieten. |
Cardiaal
Cardiomyopathie komt frequent voor bij patiënten met PA, bij 7-24% van de patiënten. Meestal is er sprake van gedilateerde cardiomyopathie, maar ook de hypertrofische vorm wordt beschreven. De leeftijd van presentatie kan variëren (tussen zuigelingenleeftijd en adolescentie) waarbij de jongst beschreven patiënt 4 weken oud was (Pena et al. 2012a). De mediane leeftijd is 7 jaar. In zeer zeldzame gevallen kan geïsoleerde cardiomyopathie gezien worden als uitingsvorm van PA, zonder de aanwezigheid van metabole ontregelingen of andere langetermijncomplicaties (Lee et al. 2009, Laemmle et al. 2014). Cardiomyopathie kan zich ontwikkelen tot hartfalen en kan leiden tot plots overlijden (Dionisi-Vici et al. 2006).
Hartritmestoornissen worden frequent beschreven bij patiënten met PA. Bij ongeveer 30% van de patiënten wordt een verlengd QTc-interval gevonden, ondanks een goede metabole instelling (Kölker et al. 2015b). Het is geassocieerd met een verhoogde kans op het ontwikkelen van torsade de pointes, syncope en plotselinge hartdood (Pena et al. 2012a; Sutton et al. 2012).
|
Niveau 3 |
Cardiale complicaties omvatten cardiomyopathie en een verlengde QT-tijd. Deze complicaties kunnen levensbedreigend zijn. Ze komen met toenemende frequentie voor naarmate de leeftijd vordert. (Baumgartner et al. 2014) |
|
Niveau 3 |
Onderzoek onder tien patiënten met PA laat bij zeven patiënten een verlengd QTc-interval zien (>440 ms) waarbij de jongste patiënt 3 jaar oud was. Ritmestoornissen werden d.m.v. een 24-uurs Holter gevonden bij 20% van de patiënten. (Baumgartner et al. 2007) |
|
Niveau 4 |
Er wordt geen relatie gevonden tussen het ontwikkelen van een cardiomyopathie en de mate van enzymactiviteit, het aantal metabole ontregelingen of de urine-excretie van propionmetabolieten. Over de rol van verlaagd carnitine op het ontwikkelen van cardiomyopathie is onduidelijkheid. (Romano et al. 2010) |
Gastro-intestinaal
Problemen die zeer frequent gezien worden bij patiënten met PA zijn failure to thrive, voedingsproblemen en anorexie met daarbij misselijkheid en braken (Touati et al. 2006), vooral in de eerste levensjaren. Dit is waarschijnlijk het gevolg van verhoogde plasmaconcentraties van propionzuur en andere metabolieten, aangezien propionzuur de maagontlediging remt. 6% van de PA-patiënten braakt meer dan wekelijks, 12% wekelijks tot maandelijks en 26% braakt maandelijks. 6% van de PA-patiënten heeft wekelijks diarree, 1% wekelijks tot maandelijks en 12% maandelijks (Kölker et al. 2015b). Bij (met name jonge) kinderen is (nachtelijke) sondevoeding soms geïndiceerd, zeker in het eerste levensjaar.
Pancreatitis (acuut en chronisch) is een zeldzame complicatie bij patiënten met PA. Toch wordt het in 3-18% van de patiënten gerapporteerd. 60% maakt meerdere episodes door (Pena and Burton 2012b). De pathofysiologie van het ontstaan van pancreatitis is onduidelijk. Mogelijke verklaringen worden gezocht in de aanwezigheid van verhoogde vrije vetzuren, inflammatie of metabole ontregeling (Pena et al. 2012; Sutton et al. 2012). Pancreatitis uit zich op dezelfde manier als bij patiënten zonder PA, maar kan lijken op een metabole ontregeling. Patiënten moeten volgens de reguliere behandelprotocollen worden behandeld (Baumgartner et al. 2014). Pancreatitis kan leiden tot insulineafhankelijke diabetes.
Leverproblemen zijn zeldzaam en omvatten hepatomegalie, hypoalbuminemie en afwijkende leverfunctietesten. ALAT is gemiddeld 16% boven de referentie range, ASAT 19%, GGT 10% en bilirubine 3%. Albumine is gemiddeld 6% lager en de INR 6% hoger (Kölker et al. 2015b). De pathofysiologie en de klinische betekenis zijn onduidelijk. Het kan worden veroorzaakt door metabole ontregelingen en/of door cardiomyopathie.
Hematologisch-immunologisch
Anemie wordt bij 22% van de PA-patiënten gezien, leukocytopenie bij 18% en trombocytopenie ook bij 18% van de patiënten. Ook een pancytopenie wordt met enige regelmaat beschreven (Kölker et al. 2015b). Er zijn verschillende case reports over patiënten met infecties veroorzaakt door verschillende pathogenen, waarbij een aantal kinderen is overleden aan sepsis. Centrale lijnen raken snel gecontamineerd, plaatsing moet zorgvuldig worden afgewogen (Baumgartner et al. 2014). De pathofysiologie van de frequente infecties is onduidelijk. Mogelijk is er sprake van een immunodeficiëntie op basis van neutropenie, maar dit is tot nu toe niet goed onderzocht.
Nierproblemen
Nierproblemen staan niet op de voorgrond bij PA-patiënten en zijn over het algemeen zeldzaam, maar kunnen op latere leeftijd wel degelijk ontstaan en ernstig zijn. Er zijn twee volwassenen gerapporteerd: een vrouw die na haar veertigste nierfalen ontwikkelde waarvoor ze een niertransplantatie nodig had (Lam et al. 2011) en een man die na zijn dertigste chronische nierinsufficiëntie ontwikkelde met histologisch matige glomerulo- en tubulointerstitiële fibrose (Vernon et al. 2014). De pathofysiologie van een afnemende nierfunctie bij PA is onduidelijk.
Botproblemen
Osteoporose en osteopenie zijn bij verschillende PA-patiënten beschreven en kunnen ernstige vormen aannemen en leiden tot fracturen (Martín-Hernández et al. 2009). Osteoporose moet volgens de reguliere behandelprotocollen worden behandeld.
Sociaal-emotioneel
Gedurende het hele leven van PA-patiënten kan er een scala aan sociaal-emotionele problemen optreden bij de patiënt zelf en/of bij ouders en andere familieleden. De aard en de ernst van de problematiek verschilt sterk en is weinig onderzocht. Dit is, voor zover bekend is, niet specifiek gerelateerd aan PA, eerder aan het hebben van een ernstige stofwisselingsziekte.
Behandeling
Doel
Het doel van de behandeling van patiënten met PA is het stabiliseren van de patiënten op een dieet dat zorgt voor metabole homeostase. Dit betekent dat enerzijds katabolisme voorkomen wordt, maar dat anderzijds toelaat dat de kinderen normaal kunnen groeien en zich normaal kunnen ontwikkelen. Door het strikt bewaken van de metabole homeostase wordt geprobeerd bijwerkingen en langetermijncomplicaties te voorkomen om een zo goed mogelijke kwaliteit van leven te behouden.
|
Niveau 4 |
Het doel van de behandeling is het streven naar het bereiken van een normale ontwikkeling en het voorkomen van episodes van acute metabole ontregeling, terwijl een goede kwaliteit van leven behouden wordt en bijwerkingen en complicaties voorkomen worden. |
Eiwitbeperkt dieet
Het basisprincipe van het dieet is een eiwitbeperking om de vorming van toxische metabolieten zoveel mogelijk te voorkomen. Het dieet bevat de minimale hoeveelheid van de aminozuren isoleucine, valine, methionine en threonine (de aminozuren die niet goed kunnen worden afgebroken in PA) die nodig is om katabolisme te voorkomen en nodig is voor de groei. Hoeveel natuurlijk eiwit een persoon nodig heeft en hoeveel hij kan tolereren is zeer individueel bepaald en hangt af van de leeftijd, de groei, de metabole stabiliteit en de ernst van de ziekte. Voor de meeste patiënten ligt de tolerantie tussen 0,5-1,5 gram/kg/dag.
Als blijkt dat de patiënt meer eiwit nodig heeft dan met natuurlijk eiwit kan worden bewerkstelligd, dan kunnen precursorvrije aminozuurmengsels worden voorgeschreven. Dit bevat essentiële aminozuren zonder isoleucine, valine, methionine en threonine. Er zit echter wel leucine in deze percursorvrije aminozuurmengsels, wat mogelijk voor disbalans zorgt. Om deze reden is er discussie over de mate waarin de aminozuren op deze manier aangevuld dienen te worden (Molema et al. 2019). De bron van het natuurlijk eiwit is belangrijk; als het eiwit alleen uit vegetarische producten voortkomt is een aanvulling sneller noodzakelijk dan wanneer er ook dierlijk eiwit wordt geconsumeerd. Het advies is om de inname van eiwit en calorieën goed te verdelen over de dag (en nacht), om vasten en katabolisme te voorkomen (Baumgartner et al. 2014).
|
Leeftijd |
Energie (kcal/kg/dag) |
Eiwit (g/kg/dag) |
|
|
|
Jongens |
Meisjes |
|
|
Zuigelingen: 0 t/m 2 maanden 3 t/m 5 maanden 6 t/m 11 maanden |
93 84 84 |
93 84 84 |
1,8 1,4 1,2 |
|
Kinderen: 1 t/m 3 jaar 4 t/m 8 jaar 9 t/m 13 jaar 14 t/m 18 jaar |
85 72 63 51 |
83 66 55 42 |
1,0 0,9 0,9 0,9 |
|
Volwassenen: 19 t/m 30 jaar 31 t/m 50 jaar 51 t/m 70 jaar >70 jaar |
41 41 36 30 |
38 38 34 30 |
0,8 0,8 0,8 0,8 |
In de bovenstaande tabel staan voor gezonde mensen met een normale spiermassa en activiteitenniveau de aanbevolen hoeveelheid energie in kcal/kg/dag en de aanbevolen hoeveelheid eiwit in g/kg/dag (Gezondheidsraad 2001). Echter, er dient altijd per patiënt gekeken te worden naar de behoefte op dat moment, die kan variëren, bijvoorbeeld ten tijde van pubertaire groeispurt.
Een te geringe eiwitinname leidt tot een katabole voedingstoestand met failure to thrive, gewichtsverlies, huidafwijkingen en een verhoogde kans op ontregeling van het metabolisme. Soms is het noodzakelijk om met behulp van sondevoeding een acceptabele voedingsstatus te bereiken.
Bij baby’s wordt het gebruik van moedermelk geadviseerd, aangezien moedermelk relatief eiwitarm is en beschermt tegen infectie. Bovendien is er minder vorming van propionaat in de darmen. De voedingsstatus wordt zowel aan de hand van de groei (gewicht, lengte en hoofdomtrek) als door laboratoriumonderzoek gecontroleerd (Carbasius Weber et al. 2011).
Vet en koolhydraten
Om een adequate inname van energie te waarborgen bij een eiwitbeperkt dieet is een relatief ruimere inname van vetten en koolhydraten nodig. Dit wordt bemoeilijkt omdat veel voedingsmiddelen die (essentiële) vet(zuren) bevatten ook eiwitrijk zijn. Als er vermoedens bestaan dat de voeding onvolwaardig is, dan kan er gekeken worden naar de waarden van de essentiële vetzuren in erythrocyten. Bij patiënten met een eiwitbeperkt dieet worden soms lage waarden van essentiële vetzuren gezien. Suppletie van omega 3-, docosahexaeen- (DHA) en omega 6-vetzuren kan dan worden overwogen (Carbasius Weber et al. 2011).
Vitamines en mineralen
Meestal zijn vitamines, mineralen en spoorelementen toegevoegd aan de aminozuurpreparaten. Indien er weinig of geen aminozuurpreparaat wordt gebruikt maar wel een (matig) eiwitbeperkt dieet wordt aangehouden, kan het nodig zijn om bepaalde vitamines, mineralen en spoorelementen te suppleren. Het is noodzakelijk om regelmatig de inname van vitamines en mineralen van de patiënt te berekenen of de spiegels te meten. Thiaminedeficiëntie (vitamine B1) is beschreven bij patiënten met PA, waarschijnlijk als gevolg van zowel verhoogd gebruik van thiamine tijdens katabolisme, als relatief te weinig inname van thiamine door voedingsproblemen (Matern et al. 1996).
Medicatie
L-carnitine
L-carnitine werkt als scavenger voor de toxische metabolieten die ontstaan in PA. Het transformeert de toxische CoA-esters propionyl-CoA en methylmalonyl-CoA die gevormd worden in PA naar de minder toxische carnitine-esters propionylcarnitine en methylmalonylcarnitine. Deze kunnen worden uitgescheiden in de urine (Davies et al. 1991). Hierdoor kan er zonder suppletie van carnitine een carnitinetekort ontstaan in PA. Suppletie van L-carnitine herstelt de plasma carnitinewaarden (Kurczynski et al. 1989, Di Donato et al. 1984). Behandeling met carnitine wordt over het algemeen goed verdragen, met minimale bijwerkingen (misselijkheid, braken, buikkramp, diarree, vislucht bij warm weer). Een te hoog L-carnitine geeft geen extra risico’s. De aanbevolen dosering ligt tussen 100-300 mg/kg/dag in 2-4 doses. Bij ziek zijn is het advies minimaal 200 mg/kg/dag (Baumgartner et al. 2014). Er wordt aanbevolen om vrij en totaal carnitine regelmatig te meten om de compliantie te beoordelen en de dosering te optimaliseren. Hoge plasma carnitinewaarden zijn geen reden om de dosis naar beneden bij te stellen als dit goed getolereerd wordt (Baumgartner et al. 2014, Sutton et al. 2012). Bij klachten van visgeur kan vitamine B2 (riboflavine) worden gegeven, dit stimuleert de omzetting van trimethylamine.
|
Niveau 3 |
L-carnitine 100-300 mg/kg/dag is nuttig in de behandeling van PA omdat het de hoeveelheid toxische metabolieten vermindert. De dosering moet worden aangepast op geleide van klinische verbetering en carnitinewaarden, al zijn goed getolereerde hoge plasma carnitinewaarden geen reden om de dosis te verlagen. |
Darmdecontaminatie
Productie van propionyl-CoA door anaerobe bacteriën draagt voor een groot deel bij aan het totaal propionyl-CoA in het lichaam (Mellon et al. 2000). Om deze productie te reduceren, wordt darmdecontaminatie toegepast. Metronidazol wordt hiervoor het meest gebruikt. De ondersteuning voor gebruik van metronidazol in de literatuur komt van één studie in vier kinderen bij wie biochemisch een daling van propionmetabolieten werd gezien, maar klinisch geen verbetering optrad (Thompson et al. 1990). Toch is het geven van een herhaaldelijke kuur metronidazol in de literatuur algemeen geaccepteerd als good clinical practice. De geadviseerde dosis is 10-20 mg/kg/dag in 2-3 doses. Bijwerkingen van metronidazol zijn trombocytopenie, leukopenie, abnormale leverfunctietesten en polyneuropathie. Bijwerkingen zijn zeldzaam en vaak reversibel na staken van de behandeling. Om de kans op bijwerkingen te beperken, kan de kuur volgens een intermitterend schema gegeven worden. Het is gebleken dat 1-2 weken therapie, afgewisseld met 2-3 weken geen therapie, even effectief is als een maand continue therapie, afgewisseld met een maand andere antibiotica zoals amoxicilline of co-trimoxazol (Mellon et al. 2000, Sutton et al. 2012, Baumgartner et al. 2014). Ook vancomycine 3 dd 40 mg/kg oraal is een goed alternatief, aangezien het niet opgenomen wordt in de darmen en daardoor minder systemische bijwerkingen geeft (expert opinion infectioloog Erasmus Medisch Centrum). Vancomycine kan worden gestart bij aanwezigheid van ketonen in de urine en gestaakt wanneer deze genormaliseerd zijn. Probiotica (zonder propionzuur-producerende bacteriën) kunnen gebruikt worden om de intestinale flora in balans te houden. Aangezien de productie van propionyl-CoA door anaerobe bacteriën in de darm toeneemt bij obstipatie, is het belangrijk om obstipatie te voorkomen met behulp van leefregels en laagdrempelig voorschrijven van laxantia.
|
Niveau 3 |
Metronidazol is nuttig in de behandeling van PA omdat het de productie van propionmetabolieten in de darm vermindert. De aanbevolen en meest gebruikte dosering is 10-20 mg/kg/dag in 2-3 doses gedurende 1-2 weken, afgewisseld met 2-3 weken geen therapie, of om de maand afwisselend met andere antibiotica. |
Groeihormoon
In PA-patiënten met een ernstige groeiachterstand en een abnormale reactie op GH-stimulatietesten kan groeihormoon gebruikt worden om de groei te stimuleren, mits er uitgesloten is dat er sprake is van enige voedingsdeficiëntie (Sutton et al. 2012). Door het anabole effect lijkt het in lage doseringen biochemisch en klinisch verbetering te geven (Marsden et al. 1994, Kao et al. 2009), maar de onderbouwing in de literatuur is erg mager. Er is onvoldoende bewijs voor standaard gebruik van groeihormoon, maar op indicatie kan het overwogen worden.
Ammoniak scavengers
In geval van chronische hyperammoniëmie kan er voor worden gekozen om natriumbenzoaat te geven, 150-250 mg/kg/dag (Sutton et al. 2012, Baumgartner et al. 2014). Er is echter geen bewijs in de literatuur voor de werkzaamheid ervan en het wordt maar zeer sporadisch gebruikt (Heringer et al. 2016). Natriumphenylbutyraat wordt niet geadviseerd omdat het de glutamine/glutamaat ratio verlaagt.
N-carbamylglutamaat (Cargluminezuur, Carbaglu®) kan het plasma-ammoniak in de acute situaties snel en effectief verlagen en het kan inmiddels beschouwd worden als reguliere therapie voor de behandeling van acute hyperammoniëmie bij PA (Ah Mew et al. 2010, Gebhart et al. 2005). Propionyl-CoA, dat sterk verhoogd is in PA-patiënten, is een bekende sterke remmer van het enzym N-acetylglutamaatsynthase (NAGS). Door remming van dit enzym wordt de carbamylfosfaatsynthese geremd, waardoor ammoniak niet omgezet wordt en accumuleert. N-carbamylglutamaat is een analoog van N-acetylglutamaat en heft de remming van de carbamylfosfaatsynthese op, waardoor ammoniak weer wordt omgezet in carbamylfosfaat. Het wordt al jaren succesvol gebruikt in ureumcyclusverstoringen en blijkt ook effectief te zijn bij PA. Het kan overwogen worden om N-carbamylglutamaat chronisch te geven bij een chronische hyperammoniëmie die niet met dieet onder controle te krijgen is. Hiermee is echter minder ervaring dan behandeling met N-carbamylglutamaat tijdens een acute ontregeling (Sutton et al. 2012, Baumgartner et al. 2014, Heringer et al. 2016). Het risico van een chronische behandeling met N-carbamylglutamaat is dat ammoniak als marker voor de metabole ontregeling ontbreekt, hierdoor kan de ernst van een acute metabole ontregeling minder gemakkelijk herkend worden.
N-carbamylglutamaat kan enkel enteraal worden gegeven; er is nog geen intraveneuze vorm verkrijgbaar. Desnoods kan er een sonde geplaatst worden om een toegangsweg te creëren. Bij kinderen en volwassenen lijkt een dosering van 100 mg/kg tot 5 dd 200 mg meestal voldoende te zijn voor de behandeling van hyperammoniëmie. In enkele gevallen is het nodig om de dosering met stappen te verhogen (5 dd 400 mg, 5 dd 600 mg).
Antioxidanten
Antioxidanten, met als doel oxidatieve stress te verminderen, zouden van meerwaarde kunnen zijn in de behandeling van PA, maar bewijs voor klinische effectiviteit ontbreekt. Er zijn geen systematische studies naar gedaan. Het meest geschikte middel en de dosering moeten in de toekomst nog worden bepaald. Antioxidanten worden wel gebruikt in de behandeling van opticusatrofie. Er wordt dan gekozen voor hoge dosis vitamine E en co-enzym Q10 (Pinar-Sueiro et al. 2010, Baumgartner et al. 2014).
Anticonceptie
Aangezien het hebben van een stofwisselingsziekte gevolgen heeft voor een zwangerschap en een bevalling, is het raadzaam een zwangerschap goed te plannen. Een goede voorbereiding is van belang voor de gezondheid van de patiënt en die van de baby (zie: ‘Begeleiding volwassenen, zwangerschap’). Patiënten wordt daarom aangeraden om, zolang er nog geen kinderwens is, anticonceptie zeer nauwgezet te gebruiken en in geval van een kinderwens de anticonceptie door te gebruiken tot ze groen licht hebben om te stoppen van hun metabool internist.
Gecontra-indiceerde medicatie
Medicatie die absoluut gecontra-indiceerd is in PA patiënten is anti-epileptica die valproaat bevat, omdat dit de ureumcyclus remt en kan leiden tot hyperammoniëmie. Ook medicatie die propionaat bevat, is absoluut gecontra-indiceerd. Daarnaast zijn medicijnen die gecontra-indiceerd zijn bij mitochondriële ziekten, ook gecontra-indiceerd in PA omdat dit strikt genomen ook een mitochondriële ziekte is. Dit zijn bijvoorbeeld barbituraten, propofol, depolariserende spierverslappers, antibiotica als aminoglycosiden, gentamycine, ciprofloxacine, chlooramfenicol en tetracycline, metformine en zidovudine. De hele lijst medicatie die gecontra-indiceerd is bij mitochondriële ziekten is te vinden op www.mitopatients.org/mitodisease/potentially-harmful-drugs/item/97 Als er voor een bepaald middel toch een harde indicatie bestaat, dan is het belangrijk om goed de klinische situatie van de patiënt en het lactaat te vervolgen.
Naast medicatie die gecontra-indiceerd is, is er terughoudendheid geboden bij het voorschrijven van systemische steroïden gezien het mogelijke katabole effect. Inhalatiesteroïden zijn veilig om te geven. In PA-patiënten met een verminderde nierfunctie, moet nefrotoxische medicatie worden vermeden. Er moet voorzichtig omgegaan worden met (nefrotoxische) immunosuppressiva. Tot slot moet voor en tijdens het gebruik van medicatie die het QTc-interval verlengt de QTc-tijd worden gecontroleerd (Baumgartner et al. 2014).
|
Niveau 3 |
Medicatie die propionaat of valproaat bevat, is gecontra-indiceerd bij PA patiënten, evenals medicatie die gecontra-indiceerd is bij een mitochondriële ziekte. |
Acute metabole ontregeling
Preventie
Het voorkómen van het ontstaan van acute metabole ontregelingen is van levensbelang en de crux zit hem in alertheid en voorbereid zijn. Uiteraard moet de standaardbehandeling, bestaande uit het eiwitbeperkt dieet, L-carnitine en darmdecontaminatie, goed worden opgevolgd, maar er kunnen ook andere maatregelen worden genomen. De uitlokkende factoren voor een acute metabole ontregeling zijn een grotere energievraag, een lagere energietoevoer, een te hoge eiwitinname, medicatie zoals steroïden, of opstapeling van toxische metabolieten door obstipatie.
Een grotere energievraag kan worden vermeden door acute trauma’s zoveel mogelijk te voorkomen en (niet-)electieve operaties goed voor te bereiden. Infecties kunnen worden voorkomen door alle vaccinaties volgens het Rijksvaccinatieprogramma toe te dienen, inclusief de jaarlijkse griepvaccinatie. Tevens moet er in geval van een infectie snel gestart worden met de juiste therapie. Koorts kan behandeld worden met paracetamol vanaf een temperatuur van >38◦C. Preventief gebruik van paracetamol wordt aanbevolen rondom het vaccineren. Langdurige inspanning moet zoveel mogelijk worden vermeden, evenals psychische stress. Als een grotere energievraag onvermijdelijk is, dan moet er op geanticipeerd worden en moet er ook een grotere energietoevoer plaatsvinden om een katabole situatie zoveel mogelijk te voorkomen (zie ‘Noodprotocol’).
Ook een lagere energietoevoer kan voorkomen worden, door bijvoorbeeld ’s nachts sondevoeding te geven en een (niet-)electieve operatie goed voor te bereiden. In geval van braken moet geprobeerd worden de energietoevoer te handhaven, ook door bijvoorbeeld sondevoeding te geven, zo nodig over een gastrostoma. Indien nodig kunnen er anti-emetica voorgeschreven worden, al moet daarbij het QTc-interval goed gemonitord worden. Een te hoge eiwitinname wordt zoveel mogelijk voorkomen door het strikte dieet dat de kinderen volgen. Om stapeling van toxische metabolieten te vermijden, moet obstipatie zoveel mogelijk worden voorkomen door een gezond leefpatroon (beweging, vezelrijke voeding en water drinken) en aanvullend eventueel laxantia.
Samengevat bestaat de preventie van een acute metabole ontregeling uit:
- Strikt handhaven eiwitbeperking, evt. hydroxocobalamine, inname van L-carnitine en darmdecontaminatie
- Goed voorbereiden van (niet-)electieve operaties
- Vaccinaties volgens het Rijksvaccinatieprogramma, griepvaccinatie, preventief paracetamol
- Paracetamol bij een temperatuur van >38◦C
- Zo nodig ’s nachts sondevoeding
- Voorkomen van obstipatie middels leefregels en zo nodig laxantia.
Algehele anesthesie
Voor een electieve operatie moet de patiënt 48 uur voor de operatie stabiel zijn. Zo niet, dan kan de operatie niet doorgaan. Bovendien moet de laatste poliklinische controle met laboratoriumonderzoek minder dan 3 maanden geleden zijn. Voor een spoedoperatie of een grote operatie (>30 minuten) moet een metabole (kinder)arts geraadpleegd worden. Bij opname moet plasma-ammoniak en arterieel bloedgas gecontroleerd worden. Het advies is om een grote operatie niet door te laten gaan als ammoniak >100 µmol/l, pH <7,30 of base excess >10 mmol/l, of het kind is klinisch niet stabiel (Baba et al. 2016). Een spoedoperatie moet altijd overlegd worden met een metabole (kinder)arts (Baumgartner et al. 2014).
Tijdens de gehele duur van het nuchter zijn volgens de algemene anesthesie voorschriften (pre-, peri- en postoperatief) moet de patiënt helder koolhydraatrijk vocht krijgen of 10% glucose i.v. met voldoende elektrolyten (Baba et al. 2016). Het advies is elke infusievloeistof met lactaat te vermijden. Adviezen ten aanzien van de hoeveelheid 10% glucose i.v. zijn: 8-10 mg/kg/min voor neonaten en peuters, 6-7 mg/kg/min voor kinderen, 5-6 mg/kg/min voor adolescenten en 4-5 mg/kg/min voor volwassenen. De patiënt moet i.v. L-carnitine krijgen, 100 mg/kg/dag (maximaal 12 g voor volwassenen). Als er een langdurige operatie plaatsvindt, kan gebruik van vetemulsie eventueel overwogen worden (1-2 mg/kg/dag i.v.) (Baumgartner et al. 2014).
Postoperatief wordt de voeding opgestart zoals bij elke andere patiënt, maar infusie zoals tijdens de operatie moet worden doorgezet totdat de patiënt de voeding weer goed tolereert. Bij braken moeten bloedgas, elektrolyten en ammoniak worden gecontroleerd. Ondansetron kan worden overwogen (geen metoclopramide). Als de patiënt voeding niet tolereert, moet naast de vetemulsie (1-2 mg/kg/dag i.v.) ook aminozuren (0,5-0,8/kg/dag i.v.) gegeven worden, in overleg met de kinderarts metabole ziekten en/of diëtist. De patiënt mag pas met ontslag wanneer hij volledig is hersteld, voeding verdraagt en normale laboratoriumwaarden heeft. Dit is vaak de dag na de operatie (Baumgartner et al. 2014).
Het is van belang dat de anesthesist op de hoogte is van de pathofysiologie van PA. Perioperatieve metabole acidose kan optreden bij onvoldoende calorische intake, hypoxie, dehydratie, hypotensie of bij gebruik van gecontra-indiceerde anesthetica (Rajakumar et al. 2016). Alle medicatie die gemetaboliseerd wordt tot precursors van propionaat (oneven keten organische zuren, oneven keten alcoholen, oneven keten vetzuren of acrylzuur) verhoogt de hoogte van propionyl-CoA in het lichaam. Dit zijn bijvoorbeeld atracurium, cisatracurium, mivacurium en propofol (Rajakumar et al. 2016, Baba et al. 2016), maar ook ibuprofen, naproxen en flurbiprofen (Arcas-Bellas et al. 2013). Bij patiënten met hypotonie en lethargie is voorzichtigheid geboden met opiaten i.v.m. een mogelijke ademdepressie. Een alternatief voor propofol is thiopental en een alternatief voor opiaten is het kortwerkende remifentanil (Arcas-Bellas et al. 2013).
Anesthesie moet voldoende diep zijn om een stressreactie van het lichaam te voorkomen. De hemodynamiek moet zo stabiel mogelijk zijn en de weefseldoorbloeding zo goed mogelijk, om anaerobe verbranding te voorkomen. De pH moet zo stabiel mogelijk worden gehouden (Rajakumar et al. 2016). Het is belangrijk om arterieel bloedgas en arterieel ammoniak regelmatig te controleren gedurende de operatie. Mocht er toch een hyperammoniëmie optreden, dan is hemodialyse, hemofiltratie of ECMO geïndiceerd wanneer er sprake is van ammoniak >300 µmol/l, extreme acidose of elektrolytdisbalans, coma, verwijde pupillen, ernstige neurologische schade, achteruitgang of wanneer de ademhalingsfrequentie onvoldoende mee kan stijgen. Bij grote ingrepen zoals een (lever)transplantatie moet hemodialyse beschikbaar zijn op de operatiekamer en op de intensive care (Rajakumar et al. 2016).
Levertransplantatie
Een mogelijkheid om acute metabole ontregelingen te proberen te voorkomen, is het uitvoeren van een levertransplantatie. Het vermindert het aantal acute metabole ontregelingen, vergroot de eiwittolerantie en verbetert de kwaliteit van leven (Rela et al. 2007, Kasahara et al. 2012), al blijft er vaak, maar niet altijd, enige mate van eiwitrestrictie en carnitinesuppletie nodig, ook na transplantatie. Naast de positieve effecten op de acute ontregelingen heeft het ook positieve effecten op de langetermijncomplicaties: de neurologische ontwikkeling kan verbeteren (Nagao et al. 2013) en cardiomyopathie kan minder ernstig worden (Yorifuji et al. 2004, Romano et al. 2010, Arrizza et al. 2015).
Er kunnen echter ook serieuze complicaties optreden bij levertransplantaties in PA-patiënten zoals leverarterie-trombose (Charbit-Henrion et al. 2015) en anesthesierisico’s (Ryu et al. 2013), nierschade door immunosuppressie (Charbit-Henrion et al. 2015) en overlijden door leverfalen of multiorgaanfalen (Charbit-Henrion et al. 2015). Daarnaast treden er nog steeds metabole strokes op na levertransplantatie (Vara et al. 2011). Ook de timing van levertransplantatie is lastig: de patiënt moet geheel stabiel zijn op het moment van operatie om de risico’s zo laag mogelijk te houden. Maar patiënten die in aanmerking zouden komen zijn patiënten die juist zeer moeilijk te stabiliseren zijn, ondanks adequate (dieet)behandeling. Idealiter vindt de transplantatie daarom plaats voordat ernstige neurologische schade is opgetreden. Er moet van patiënt tot patiënt een afweging worden gemaakt tussen de te verwachten verbetering en de serieuze risico’s die de transplantatie zelf en het natraject met zich meedragen (Silva et al. 2014, Charbit-Henrion et al. 2015) en tegelijkertijd zijn er meer studies nodig naar de langetermijngevolgen van een levertransplantatie in PA (Fraser en Venditti 2016).
Noodprotocol
Voor elke patiënt wordt een noodprotocol gemaakt dat ingezet wordt wanneer er sprake is van een dreigende acute metabole ontregeling. Een noodprotocol omvat instructies voor patiënt en ouders over welke acties er thuis ondernomen moeten worden indien er sprake is van een dreigende acute metabole ontregeling, wanneer er contact opgenomen moet worden en hoe er 24 uur per dag contact opgenomen kan worden met de behandelend arts of een waarnemer. Het protocol omvat ook instructies voor een waarnemend behandelaar over welke maatregelen genomen dienen te worden, welke diagnostische parameters belangrijk zijn en welke behandeling moet worden ingesteld.
Er moet thuis enterale noodvoeding beschikbaar zijn om te kunnen beantwoorden aan de grotere energievraag of om de lagere energietoevoer te compenseren. Om katabolisme te voorkomen, wordt de eiwitinname tijdelijk gestopt of verminderd. Dit mag maximaal 24(-48) uur duren, omdat er anders tekorten kunnen optreden. Om dehydratie te voorkomen is extra water drinken of via een sonde geven heel belangrijk. Noodvoeding wordt gestart in overleg met de behandelend arts. Omdat de klinische toestand snel kan verslechteren, is frequent contact met de behandelend arts noodzakelijk. In geval van braken, diarree of andere tekenen van achteruitgang, moet de patiënt worden beoordeeld in het ziekenhuis. Opname vindt bij voorkeur plaats in een academisch ziekenhuis. Voor extra toelichting wat betreft het noodprotocol zie ook verderop in de hoofdstukken ‘Begeleiding Kinderen’ en ‘Begeleiding Volwassenen’, respectievelijk op pagina 30 en 37. Een template noodprotocol voor kinderen is te vinden op pagina 42/43 in dit zorgpad. Het noodprotocol voor volwassenen is ook beschikbaar op de INVEST-website: www.investof.nl/noodprotocollen/.
Behandeling acute moment
Als er sprake is van verdenking op een acute metabole ontregeling, of dit nu wel of niet de eerste presentatie is, dan is snel starten met de behandeling van essentieel belang, belangrijker dan het snel inzetten van diagnostiek (en afwachten van de uitslagen). Het is een vereiste dat de plasma-ammoniakwaarde binnen 30 minuten bekend moet kunnen zijn (Häberle et al. 2012). In de behandeling van een (ernstige) acute metabole ontregeling worden vijf stappen onderscheiden (Baumgartner et al. 2014):
- Stabiliseren van de patiënt
- Stoppen van de eiwitinname
- Starten van intraveneus glucose
- Inwinnen van expertise over metabole ziekten
- Starten van eerstelijnsbehandeling
De acute eerstelijnsbehandeling die gestart wordt, is weergegeven in een schema, uitgesplitst voor de metabole ontregeling bij eerste presentatie en de ontregelingen gedurende het beloop (Baumgartner et al. 2014, Häberle et al. 2012). Dit schema is te vinden in de pdf-versie van dit zorgpad.
Een aantal opmerkingen en voorzorgen bij het schema: alle medicatie moet zo snel mogelijk gestart worden. Er moet niet gewacht worden op het opstarten van extracorporale detoxificatie, want het kan soms lang duren om dit georganiseerd te krijgen. Het stoppen van de eiwitinname mag 24(-48) uur duren. Er moet worden gestreefd naar snel herstarten van inname dan wel toediening van kilocalorieën, adequaat voor de leeftijd en het gewicht, ter voorkoming van katabolisme. Glucosewaarden moeten strikt worden gemonitord i.v.m. mogelijk ontstaan van hyperglykemieën. Als een extreem hoge hyperglykemie gepaard gaat met een toenemend lactaat, dan is het advies de glucose-infusie te minderen in plaats van de insuline-infusie verder op te hogen. Gebruik van hypotone oplossingen wordt afgeraden. Wees bedacht op het optreden van een hypokaliëmie bij tijdens het corrigeren van een metabole acidose en geef zoveel natrium en kalium als nodig (neem natrium uit natriumbenzoaat mee in de berekening). Wisseltransfusies worden niet aanbevolen omdat dit een nieuwe eiwitinname geeft. Geef niet herhaalde medicatiebolussen, liever continue therapie. Monitor fosfaat en suppleer dit zo nodig, met name gedurende hemodialyse (Baumgartner et al. 2014, Häberle et al. 2012).
|
Niveau 3 |
Het gebruik van N-carbamylglutamaat bij hyperammoniëmie heeft bij meerdere PA-patiënten een positief effect laten zien op de detoxificatie van ammoniak. |
|
Niveau 4 |
Bij hyperammoniëmie is het advies direct N-carbamylglutamaat (Carbaglu) te starten, liever dan natriumbenzoaat. Hier hebben we positieve ervaringen mee. |
Langetermijncomplicaties
Voor de verschillende langetermijncomplicaties die op kunnen treden in het ziektebeloop van patiënten met PA zijn ook behandeladviezen.
Groei
In PA-patiënten met een ernstige groeiachterstand en een abnormale reactie op GH-stimulatietesten is er geen contra-indicatie om groeihormoon te gebruiken om de groei te stimuleren, mits er uitgesloten is dat er sprake is van enige voedingsdeficiëntie (Sutton et al. 2012).
Neurologisch
Neurocognitieve disfunctie kan niet behandeld worden, er kan alleen geprobeerd worden om verdere schade te voorkomen door metabole homeostase na te streven. In geval van epilepsie of bewegingsstoornissen kan de patiënt verwezen worden naar een (kinder)neuroloog, een fysiotherapeut of eventueel een revalidatiearts. Epilepsie kan behandeld worden met anti-epileptica. Valproïnezuur is geassocieerd met een grotere kans op hyperammoniëmie en dient zo mogelijk vermeden te worden (Baumgartner et al. 2014). Voor bewegingsstoornissen zijn verschillende therapieën beschikbaar, zoals levo- of carbidopa, trihexyfenidyl, clonazepam en baclofen. Metabole stroke wordt over het algemeen, na het acute moment, niet behandeld. Opticusatrofie wordt wel behandeld met een hoge dosis vitamine E en co-enzym Q10 (Pinar-Sueiro et al. 2010, Traber et al. 2011, Williams et al. 2009, Martinez-Alvarez et al. 2016). In Nederland is Idebenone® (co-enzym Q10) beschikbaar via de afdeling Oogheelkunde van het Universitair Medisch Centrum Groningen of via het oogziekenhuis in Rotterdam.
Cardiaal
De (symptomatische) behandeling van cardiomyopathie en hartritmestoornissen wordt in zijn geheel door de (kinder)cardioloog gedaan. Een levertransplantatie blijkt de ernst van de cardiomyopathie te kunnen laten afnemen, dus bij ernstige cardiomyopathie op jonge leeftijd kan dit de overwegingen t.a.v. een levertransplantatie beïnvloeden.
Gastro-intestinaal
Misselijkheid, braken en diarree wordt over het algemeen niet behandeld. Wel moet een adequate vocht- en voedingsinname gehandhaafd kunnen worden. Hierbij kan sondevoeding een belangrijke rol spelen, tijdelijk via een neusmaagsonde of langdurig via een PEG-katheter. Bij forse problematiek en frequente ontregelingen wordt hier laagdrempelig mee gestart.
Pancreatitis wordt behandeld met vochttoediening en pijnmedicatie. Enterale voeding (via het jejunum) verdient de voorkeur. Adequate carnitinesuppletie moet worden gehandhaafd.
Hematologisch-immunologisch
Bij ernstige anemie wordt in de acute situatie wel eens een bloedtransfusie gegeven. Bij langdurige anemie als gevolg van nierfunctiestoornissen kan EPO worden overwogen. Bij ernstige neutropenie kan behandeling met G-CSF worden overwogen. Er is echter nog weinig ervaring mee. Ook kan bij frequente ernstige infecties behandeling met intraveneuze immunoglobulinen worden overwogen, maar ook hiermee is weinig ervaring. Het is van groot belang dat elke PA-patiënt volledig gevaccineerd is volgens het Rijksvaccinatieprogramma en ook jaarlijks de griepvaccinatie krijgt.
Nierproblemen
Chronische nierinsufficiëntie kan niet curatief behandeld worden. De (symptomatische) behandeling wordt verzorgd door de (kinder)nefroloog. Als de nierinsufficiëntie leidt tot nierfalen, kan nierfunctievervangende therapie worden gestart in de vorm van peritoneaaldialyse, hemodialyse of transplantatie: niertransplantatie of een gecombineerde lever-niertransplantatie.
Botproblemen
In geval van osteoporose of osteopenie dient de richtlijn kindergeneeskunde of interne geneeskunde gevolgd te worden m.b.t. vitamine D, calcium- en bisfosfanatentherapie.