Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Klinische beschrijving

Ornithine Transcarbamoylase Deficiëntie (OTCD, OMIM #311250) is een van de klassieke ureumcyclusdefecten (UCD). Het enzym Ornithine Transcarbamylase enzym (OTC) is verantwoordelijk voor de omzetting van arginine in ornithine in de ureumcyclus. Deficiëntie van OTC resulteert biochemisch in verhoogde plasmawaarden van ammoniak. OTCD erft X-gebonden over.
De klassieke presentatie van OTCD is bij jongens op neonatale leeftijd waarbij een hyperammoniëmische encefalopathie wordt gezien. Een mildere deficiëntie kan zich op iedere leeftijd presenteren waarbij een toename van incidentie wordt gezien in het eerste levensjaar en in de pubertijd. Vaak zijn er bij de late presentatie minder duidelijke klachten; ontwikkelingsachterstand, gedragsproblemen, hepatomegalie en gastro-intestinale problemen. Klachten doen zich vooral voor ten tijde van hoge eiwitinname of katabolisme (bij infectie of vasten).
Doordat OTCD X-gebonden is, kunnen meisjes drager zijn. Het is belangrijk te realiseren dat ook bij dragers ontsporingen worden gezien op alle leeftijden.
De prognose is bij alle ureumcyclusdefecten afhankelijk van de hoogte van het plasma-ammoniak en de duur van de hyperammoniëmie. Kinderen gediagnosticeerd in de neonatale periode hebben de slechtste uitkomst. Complicaties zijn met name op neurologisch gebied door intoxicatie van het centraal zenuwstelsel. (Saudubray et al., 2011).
De behandeling van OTCD bestaat uit twee fases: het behandelen van de acute hyperammoniëmie en een langetermijnbehandeling. De nadruk van de behandeling ligt op het voorkomen van ontregelingen en op het waarborgen van een zo goed mogelijke ontwikkeling van de patiënt. Wegens de hoge morbiditeit en mortaliteit van hyperammoniëmie moet behandeling zo snel mogelijk worden gestart (Blau et al., 2012).
De prevalentie van OTCD wereldwijd wordt geschat op 1 op 15.000, hiermee is dit het meest voorkomende ureumcyclusdefect (Saudubray et al., 2011).

Hielprik

Symptomen

Ernstige neonatale vorm
De eerste klachten treden meestal op na een kort symptoomvrij interval, variërend van enkele uren tot enkele dagen na de geboorte. In verband met de ernst van een dergelijke levensbedreigende crisis is acute interventie vereist.

Symptomen:

• Voedingsproblemen, lethargie, respiratoire en circulatoire insufficiëntie, hyperventilatie, vasomotore instabiliteit, problemen in de temperatuurregulatie, progressieve encefalopathie met soms epilepsie en coma.

Kinderleeftijd
Bij presentatie op de kinderleeftijd zijn de symptomen vaak minder acuut dan in de neonatale periode. De oorzaak van deze latere presentatie is vaak een combinatie van de volgende factoren:

• Mildere mutatie met nog enige restenzymactiviteit.
• Gunstige externe omstandigheden zoals het uitblijven van lang vasten, eiwitoverbelasting en/of katabolisme.

Symptomen:

• Voedingsproblemen, braken, failure to thrive, chronische neurologische problemen (gedragsstoornissen), intermitterende episodes van encefalopathie met lethargie, ataxie en epilepsie.

Vanwege de aspecifieke klachten kan er een vertraging optreden tot het stellen van de diagnose. Soms wordt de diagnose pas gesteld na het optreden van een encefalopathie met daarbij een progressieve ontwikkelingsachterstand of tijdens een acute ontregeling.

Adolescenten en volwassenen
Presentatie bij adolescenten of volwassenen wordt gekenmerkt door chronische neurologische en psychiatrische problemen, soms ook met gastro-intestinale klachten (misselijkheid, aversie voor eiwitrijke producten zoals vlees). Op iedere leeftijd kan (sub)acute verslechtering van de neurologische functie optreden, soms gevolgd door coma.

Symptomen:

• Chronische neurologische- en psychiatrische symptomen; gedragsproblemen, intermitterende episodes van desoriëntatie, lethargie, psychosen, herhaaldelijk encefalopathie meestal geassocieerd met hoge eiwitinname, stress of katabolisme (bij vasten of infectie).

Behandeling

De behandeling van patiënten met OTCD bestaat uit twee delen: behandeling van de acute situatie en de langetermijnbehandeling. De behandeling bij vrouwelijke dragers wordt apart beschreven aan het einde van dit hoofdstuk.
De doelen van de behandeling zijn:

• Acute behandeling:
  • Neurologische schade voorkomen door snel herstel van hyperammoniëmie en vermindering van ammoniakproductie.
• Langetermijnbehandeling:
  • Voorkomen van langetermijneffecten van hyperammoniëmie en het op tijd onderkennen en behandelen van complicaties.

Acute behandeling
Behandeling van hyperammoniëmie als gevolg van een ureumcyclusdefect vindt plaats in een metabool centrum. Een hyperammoniëmie bij een UCD dient onmiddellijk behandeld te worden. Dit kan met behulp van het individuele noodprotocol, aangevuld met het protocol voor hyperammoniëmie van het metabole centrum.

Noodprotocol
Acute metabole ontregeling bij patiënten met OTCD kan voorkomen bij een normale, milde infectie of na een periode van vasten (bijvoorbeeld voor een operatieve ingreep of onderzoek). Voor iedere patiënt met OTCD moet een individueel noodprotocol worden opgesteld. Hierin staan de therapeutische richtlijnen beschreven bij ziek zijn met onvoldoende calorische intake, bij braken, diarree en/of koorts en bij operatieve ingrepen. Voor extra toelichting met betrekking tot het noodprotocol, zie ‘begeleiding kinderen’ en ‘begeleiding volwassenen’.

Langetermijnbehandeling
De langetermijnbehandeling van patiënten met OTCD bestaat uit een natuurlijk eiwitbeperkt dieet eventueel aangevuld met essentiële aminozuren, medicatie en een individueel noodprotocol in geval van ziekte en dreigende ontregeling (zie ook bij acute behandeling). Levertransplantatie wordt toenemend als therapeutische optie gezien bij patiënten met een ureumcyclusdefect.

De doelen van de behandeling zijn:

• Goede groei en voedingstoestand waarborgen.
• Minimaliseren vorming van toxische metabolieten waardoor neurologische en orgaanschade wordt voorkomen.
• Anabolisme handhaven. Katabolisme als oorzaak voor ontregeling voorkomen of zo snel mogelijk opheffen.
• Ondersteuning en behandeling bij neurologische problemen.

Dieet

De dieetbehandeling bestaat uit een aantal pijlers:

• Beperking van de hoeveelheid natuurlijk eiwit.
• Suppletie van essentiële aminozuren.
• Voldoende calorische intake en vermijden van vasten.
• Zo nodig suppletie van essentiële vetzuren, vitamines en mineralen.

Eiwitbeperkt dieet
Het doel van het natuurlijk eiwitbeperkte dieet is om inname van stikstof te minimaliseren. Hierdoor zal de verwerking van stikstof in de ureumcyclus afnemen en wordt het vrijkomen van ammoniak beperkt. De tolerantie voor natuurlijk eiwit wordt onder andere bepaald door de mate van enzymdeficiëntie, de leeftijd en groei van de patiënt, alsmede de gezondheidsstatus en de mogelijkheid om met behulp van medicatie stikstof uit te scheiden. De tolerantie voor natuurlijk eiwit kan variëren van soms minder dan 0,5 g/kg/dag bij adolescenten tot > 1,2 gr/kg/dag bij sommige jonge kinderen in de groei. Het dieet bevat dikwijls 50% van de ADH natuurlijk eiwit volgens normen van de FAO/WHO. Bij een geringe natuurlijk eiwittolerantie wordt het dieet aangevuld met een specifiek aminozuurpreparaat met essentiële aminozuren. Een te geringe eiwitinname leidt tot deficiënties, afwijkende lengtegroei, gewichtsverlies, huidafwijkingen en verhoogt juist de kans op ontregeling van het metabolisme. Suppletie van essentiële aminozuren helpt naast het voorkomen van eiwitdeficiëntie bij eliminatie van stikstof, door vorming van niet-essentiële aminozuren.
Of de juiste hoeveelheid eiwit wordt bereikt (totaal van natuurlijk eiwit en aminozuursuppletie) wordt bepaald aan de hand van de totale eiwitbehoefte voor de leeftijd en het gewicht. Dit wordt gecontroleerd aan de hand van de groei (gewicht, lengte en hoofdomtrek) en laboratoriumonderzoek (Carbasius Weber et al., 2011a).

De hoeveelheid natuurlijk eiwit wordt bij voorkeur geleverd door gewone voedingsmiddelen (combinatie van hoge en lage biologische beschikbaarheid) aangevuld met speciale eiwitarme dieetproducten. Wanneer het niet lukt om de benodigde hoeveelheid natuurlijk eiwit te eten, kan deze in de vorm van (een afgepaste hoeveelheid) sondevoeding alsnog worden gegarandeerd. De hoeveelheid natuurlijk eiwit en de hoeveelheid aminozuurpreparaat dienen bij voorkeur verdeeld over de dag te worden ingenomen.

Voldoende calorische intake en vermijden van vasten
Om anabolisme te realiseren is naast een optimaal eiwitaanbod een adequate inname van energie nodig. Met behulp van verschillende dieetpreparaten en eventueel (aanvullende) voeding per sonde kan de benodigde hoeveelheid energie worden gegarandeerd.
Het is eveneens belangrijk de vastentijd te beperken op geleide van leeftijd, groei en bij aanwezigheid van ziekte en/of slechte orale intake overdag. Voor kinderen tot de leeftijd van 1½ – 2 jaar is nachtelijke sondevoeding soms geïndiceerd.

Essentiële vetzuren
Bij patiënten met een eiwitbeperkt dieet worden regelmatig lage waarden van essentiële vetzuren gezien. Suppletie van omega-3, docosahexaeenzuur (DHA) en omega-6 vetzuren dient te worden overwogen.

Vitamines en mineralen
Meestal zijn vitamines, mineralen en spoorelementen toegevoegd aan de aminozuurpreparaten. Indien geen of weinig aminozuurpreparaat wordt gebruikt maar wel een (matig) eiwitbeperkt dieet wordt aangehouden, kan het nodig zijn om bepaalde vitamines, mineralen en spoorelementen te suppleren. Het is wenselijk om regelmatig de inname van vitamines en mineralen te berekenen, de volwaardigheid te beoordelen en/of de spiegels te meten (Haeberle et al., 2012).

Zuigelingenvoeding
Gebruik van borstvoeding zal in sommige gevallen, en onder strikte condities, mogelijk zijn. Soms is het hierbij nodig om de eiwitinname te beperken door voorafgaand aan de borstvoeding on demand eerst een bepaalde hoeveelheid dieetflesvoeding te geven.
Wanneer voeding per fles wordt gegeven kan de hoeveelheid natuurlijk eiwit (zuigelingenvoeding of moedermelk) op de tolerantie en groei afgestemd worden (Haeberle et al., 2012).

Medicatie
Citrulline of arginine
Bij patiënten met OTCD worden vaak lage plasmawaarden van arginine gezien. Suppletie van l-arginine of l-citrulline (de precursor van l-arginine) dient ter voorkoming van argininedepletie en het verhoogt de excretie van stikstof via de urine. Het vermogen van de ureumcyclus verbetert door de beschikbaarheid van deze ureumcyclusintermediairen. L-citrulline wordt als onderhoudsmedicatie gegeven. L-arginine wordt met name gebruikt in de acute fase vanwege de IV-toedieningsvorm.

Dosis: L-citrulline oraal, 100-200 mg/kg/dag, maximaal 6 g/dag.
L-arginine in de Acute Fase: Oplaad 250(-400) mg/kg (1-2 mmol/kg) als bolus in 90-120 min, daarna 250 mg/ kg/ dag (1,2 mmol/kg/dag), maximaal 6g/dag.

Natriumbenzoaat en natriumfenylbutyraat
Benzoaat en fenylacetaat conjugeren respectievelijk met de aminozuren glycine en glutamine. De gevormde producten, hippuraat en fenylacetylglutamine, kunnen via de urine worden uitgescheiden. Glycine bevat 1 stikstof atoom, glutamine 2, waardoor vorming van ammoniak wordt verminderd. Bij gebruik van natriumbenzoaat en/of natriumfenylbutyraat moet het serum kalium worden gecontroleerd i.v.m. het voorkomen van hypokaliëmie door verhoogde renaal kaliumverlies. I.v.m. de vorming van benzoylcarnitine kan een tekort aan carnitine ontstaan waarvoor suppletie geïndiceerd is. In de literatuur zijn aanwijzingen dat het gebruik van grote hoeveelheden natriumfenylbutyraat tekorten kan veroorzaken aan branced chain aminozuren (BCAA) waardoor suppletie van BCAA zinvol is. Hiervoor kan men gebruik maken van speciale aminozuur preparaten (Scaglia, 2010)(Haeberle et al., 2012).

Dosis: Natriumbenzoaat oraal: 250-400 mg/kg/dag, max 12 g/dag.
Natriumfenylbutyraat oraal: <20 kg: ≤ 250 mg/kg/dag, >20kg: ≥5 g/m2/dag, max 12 g/dag.
Om bijwerkingen als mucositis of gastritis te voorkomen wordt aangeraden om de medicijnen 4 maal daags gedurende de maaltijd in te nemen met voldoende vocht.
Bij hyperammoniëmie kan ook kan ook gekozen worden voor een combinatiepreparaat: Ammonul, toediening IV d.m.v. een centrale lijn. Deze bevat natriumfenylacetaat en natriumbenzoaat 10%/10%.

Te vermijden medicatie
Na gebruik van enkele medicijnen is een metabole ontregeling beschreven bij patiënten met een UCD. Het is verstandig zorgvuldig af te wegen of gebruik van de volgende medicatie noodzakelijk is: valproaat en L-asparaginase/pegaspargase.
In mindere mate: topiramaat, carbamazapine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, furosemide, hydrochloorthiazide en salicylaten (Haeberle et al., 2012).

Vaccinaties
Patiënten met OTCD krijgen de vaccinaties volgens het schema van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). Daarnaast komen ze in aanmerking voor de griepprik.
Rondom het vaccineren is extra waakzaamheid voor katabole situaties aanbevolen en preventief gebruik van paracetamol wordt geadviseerd ter voorkoming van koorts en pijn.

Anticonceptie
Het is belangrijk om patiënten met OTCD goed te informeren over de consequenties van de ziekte op een zwangerschap en bevalling. Een geplande conceptie heeft de voorkeur boven een ongeplande zwangerschap zodat de begeleiding en voorbereiding optimaal kunnen verlopen. Het bespreekbaar maken van anticonceptie en gezinsplanning wordt daarom in een tijdig stadium aangeraden.

Levertransplantatie
Levertransplantatie heeft de afgelopen jaren een steeds belangrijkere rol ingenomen in de behandeling van ureumcyclusdefecten. Na een transplantatie verbetert de kwaliteit van leven doordat medicatiegebruik en dieet kan worden gestaakt of verminderd, daarnaast leidt het tot vermindering van ziekenhuisopnames. Er wordt geen verbetering gezien op het gebied van al bestaande neurologische schade.
Na de transplantatie worden immunosuppressiva gestart en langdurige follow-up is geïndiceerd. Levertransplantatie moet overwogen worden bij patiënten die herhaaldelijk metabool ontregelen ondanks behandeling en bij een slechte compliantie. Bij al bestaande ernstige neurologische schade staat de rol van transplantatie ter discussie.
Idealiter wordt transplantatie uitgevoerd vanaf de leeftijd van 3 maanden en/of een lichaamsgewicht van 5 kg en vóór het eerste levensjaar. De overleveringskans na transplantatie is bij kinderen met OTCD en non-UCD patiënten gelijk. Onderzoek laat een vijfjaarsoverleving zien van 90% waarbij de kwaliteit van leven d.m.v. zelfrapportage met ‘goed’ of ‘uitmuntend’ wordt beoordeeld. (Haeberle et al., 2012;Morioka et al., 2005;Saudubray et al., 2011).

Behandeling bij dragerschap
Veel vrouwelijke dragers van OTC hebben een milde deficiëntie en hebben maar een licht eiwitbeperkt dieet of soms helemaal geen dieet. Er wordt aanbevolen voor hen wel een individueel noodprotocol te maken en bij katabole situaties en tijdens zwangerschap extra begeleiding te bieden. Een noodprotocol wordt altijd gemaakt voor de vrouwelijke dragers met ziekteverschijnselen vergelijkbaar met de mannelijke patienten. Behandeling van vrouwelijke dragers zal, net als bij patiënten met OTC, afhankelijk zijn van de mate van deficiëntie en de kliniek (Haeberle et al., 2012).

Complicaties
Neurologische problemen
De neurologische uitkomst is bij patiënten met ureumcyclusdefecten, ondanks de huidige behandeling, vaak suboptimaal. Met name de cognitie en motoriek zijn vaak aangedaan. Ook als er sprake is van een normaal IQ kunnen toch problemen worden gezien met de motoriek en bij bepaalde neurocognitieve handelingen (executieve functie, fijne motoriek, non-verbale communicatie, visueel geheugen, concentratie en wiskundig inzicht) (Haeberle et al., 2012). Daarnaast kunnen tekenen van cerebral palsy, metabolic stroke, epilepsie of corticale blindheid worden gezien. Zowel de leeftijd van presentatie, de hoogte van de ammoniakconcentratie, de duur van het coma en de mate van enzymdeficiëntie hebben een sterke correlatie met de prognose. Ook blijft gedurende het leven een constante dreiging van mortaliteit en morbiditeit door hyperammoniëmie bij metabole ontregeling. (Enns, 2008;Gropman and Batshaw, 2004;Kido et al., 2011).

Voedingsproblemen
Voedingsproblemen worden vaak gezien bij patiënten met ureumcyclusdefecten. Groeiachterstand en osteoporose kunnen voorkomen ten gevolge van voedingstekorten of anorexie. Voedingsproblemen zijn vaak het gevolg van diverse factoren:

• Aversie tegen de eiwitarme producten, het aminozuurpreparaat of na (tijdelijke) sondevoeding
• Bijwerking van diverse medicijnen
• Door neurologische schade of
• Door negatieve effecten van verhoogde metabolieten.

Bij kinderen is (aanvullende) sondevoeding soms geïndiceerd en het wordt bij jonge kinderen zelfs aanbevolen. Daarnaast moet orale voeding wel worden aangemoedigd om voedselaversie te voorkomen (Carbasius Weber et al., 2011b).
In de hoofdstukken ‘begeleiding kinderen’ en ‘begeleiding volwassenen’ wordt verder ingegaan op de complicaties.

Prognose vrouwelijke dragers
Het fenotype van vrouwelijke OTC dragers is moeilijk te voorspellen vanwege het random proces van X-inactivatie (lyonisatie). Studies hebben aangetoond dat vrouwelijke dragers, ondanks een normaal IQ, neurocognitieve problemen kunnen hebben zoals problemen met non-verbale intelligentie, fijne motoriek, visueel geheugen, concentratie, executieve functie en wiskundig inzicht. Uitkomst van het IQ is omgekeerd gecorreleerd met de mate van symptomen (Gropman et al., 2008). De prognose voor vrouwelijke dragers is over het algemeen goed en zal waarschijnlijk verbeteren wanneer diagnose wordt gesteld vóór het optreden van klachten (Saudubray et al., 2011).