Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Maple Syrup Urine Disease (MSUD OMIM #248600) is een zeldzame erfelijke stoornis veroorzaakt door een defect in het enzymcomplex vertakte keten ketozuur dehydrogenase (Branched-chain-2 keto acid dehydrogenase, BCKD, EC 1.2.4.4). Het enzymcomplex zorgt voor de eerste stap in de afbraak van de aminozuren leucine, isoleucine en valine. Verstoring hiervan zorgt biochemisch voor verhoogde waarden van deze aminozuren en metabolieten in weefsel en plasma waarbij in het bijzonder leucine en 2-ketoisocaproiczuur neurotoxisch zijn (Saudubray et al., 2011).
Er zijn verschillende vormen te onderscheiden waarin de ziekte zich kan presenteren. Klassiek is de neonatale presentatie met progressieve neurologische afwijkingen met voedingsproblemen, hersenoedeem en coma. Daarnaast zijn er een milde en een intermitterende vorm met psychomotore retardatie en wisselende neurologisch afwijkingen en soms ketoacidotische ontregeling. Er kan zich een tonusregulatiestoornis voordoen, en de urine kan een specifieke geur hebben (maple syrup). Anders dan bij de andere klassieke organoacidurieën worden bij routinediagnostiek, met uitzondering van ketose, vaak geen of minimale afwijkingen gevonden. Na ontsporing en bij slechte metabole instelling kan blijvende hersenschade optreden waardoor ontwikkelingsachterstand en bewegingsbeperkingen optreden (Saudubray et al., 2011).

Sinds 2007 worden in Nederland alle pasgeborenen gescreend op MSUD door middel van de hielprik. Vroege diagnose en het opvolgen van de therapeutische interventies verminderen neonatale mortaliteit en verbeteren de neurologische en cognitieve uitkomst voor de meerderheid van de kinderen met MSUD (Heldt et al., 2005;Simon et al., 2006;Strauss et al., 2010). De behandeling van MSUD bestaat uit een natuurlijk eiwitbeperkt dieet, zo nodig aangevuld met een specifiek aminozuurpreparaat en een noodprotocol voor katabole situaties. Er wordt zo nodig suppletie gegeven van isoleucine en valine. In zeer zeldzame gevallen is er sprake van thiamine responsiviteit waarbij behandeling met vitamine B1 afdoende is (Strauss et al., 2009;Zschocke and Hoffmann, 2004).

MSUD wordt autosomaal recessief overgeërfd. De prevalentie van MSUD wordt geschat op 1 op 185.000 (Strauss et al., 2009).
In de afgelopen jaren is door wetenschappelijk onderzoek meer inzicht verkregen in wat de beste metabole instelling is voor de optimale cognitieve ontwikkeling van deze patiënten. In dit zorgpad worden daarom aangescherpte streefwaarden geadviseerd, zoals aangegeven in de internationale literatuur.

Prognose
Neurologische problemen
Ongescreende patiënten met MSUD hebben gemiddeld een lager intelligentieniveau dan de gezonde controle groep. Belangrijke prognostische factoren voor de cognitieve ontwikkeling zijn: het tijdstip van diagnose en start behandeling, de duur van plasma leucine waarden hoger dan 1000μmol/l postnataal en de kwaliteit van de lange termijn metabole instelling (Hilliges et al., 1993;Hoffmann et al., 2006;Strauss et al., 2010). Opname van MSUD in de hielprikscreening, waardoor vroege opsporing, en behandeling met streefwaarden van plasma leucine waarden en het gebruik van het noodprotocol, zorgen voor een betere intellectuele uitkomst (Saudubray et al., 2011). Mentale of psychiatrische problemen zoals concentratie problemen, hyperactiviteit of angststoornissen worden vaker gezien bij patiënten met MSUD, ook bij een goede metabole instelling (Strauss et al., 2010).
Cerebraal oedeem is een bekende complicatie bij een metabole ontregeling bij MSUD met encefalopathie. Na ontregeling kan hersenbeschadiging optreden, het gaat dan met name om witte stof afwijkingen van de cerebrale hemisfeer en het dorsale gedeelte van de hersenstam. Motorische problemen zoals vertraagde ontwikkeling of dystonie kunnen hierbij ook worden gezien (Morton et al., 2002;Saudubray et al., 2011).

Osteoporose
Bij patiënten met klassieke MSUD kan een verminderde botdensiteit worden gezien (Strauss et al., 2009).

Recidiverende oropharyngeal candidiasis en acute pancreatitis
Gedurende een metabole ontregeling worden vaker klachten gezien van oropharyngeale candida infectie en acute pancreatitis (Strauss et al., 2009).

Niveau 3	De postnatale duur waarbij het plasma leucine > 1000 µmol/l blijft, heeft een negatieve correlatie met het IQ (r = 0,57; p = 0,019). (Hilliges et al., 1993; Hoffmann et al., 2006)
Niveau 3	Een review met gegevens over 56 patiënten met MSUD laat zien dat 29% tussen de leeftijd van 6-12 jaar psychostimulantia gebruikt in verband met concentratieproblemen of hyperactiviteit. 37% van de patiënten ouder dan 12 jaar heeft medicatie gebruikt in verband met depressie, angst of paniekaanvallen of depressie. (Strauss et al., 2010)
Niveau 3	Onderzoek bij 22 adolescenten met MSUD laat bij 90% wittestofafwijkingen zien op de MRI. De mate van afwijkingen laat een significante correlatie zien met de hoogte van de plasmawaarden van de aminozuren leucine, isoleucine, valine en alloisoleucine in de maanden voorafgaand aan de scan. (Schonberger et al., 2004)

Hielprik

Plasma aminozuur analyse door tandem massa spectrometrie.
Afwijkend indien leucine ≥ 400 μmol/L én valine ≥ 400 μmol/L.

Let op: Bij prematuren kan een fout-positieve uitslag worden gevonden t.g.v. onrijpheid van BCKD. Daarentegen kan bij intermitterende en intermediaire vormen van MSUD de diagnose gemist worden bij de hielprik door nog partieel actief enzymcomplex.
Ten tijde van de hielprikscreening zijn sommige patiënten al symptomatisch. Er is dan sprake van de klassieke vorm.

Symptomen

Klassieke vorm:
- Presentatie altijd op neonatale leeftijd
- Prikkelbaarheid, voedingsproblemen, encefalopathie met lethargie, apnoes, opistotonus en ongecontroleerde bewegingen (“fencing” en “bicycling”), gevolgd door coma. Maple Syrup geur in cerumen en urine
- Laboratoriumafwijkingen: verhoogde concentraties van aminozuren leucine, isoleucine, valine en allo-isoleucine (aantoonbaar ⁺∕₋ 12-24 uur post partum bij een normale eiwitintake).
Milde vorm:
- Leeftijd van presenteren variabel, klassiek tussen de 5 maanden en 7 jaar
- Groeiachterstand
- Voedingsproblemen
- Irritatie
- Ontwikkelingsachterstand
- Encefalopathie tijdens ziekte
- Maple Syrup geur.
Intermitterende vorm:
- Leeftijd van presenteren variabel
- Normale groei en ontwikkeling
- Episodes van klachten, vaak uitgelokt door katabolisme of overmatige eiwitinname.
Thiamineresponsieve vorm:
- Zeer zelden beschreven
- Leeftijd van presenteren en klinisch beeld gelijk aan de milde vorm.

Niveau 3

De BCKD-enzymactiviteit is in personen met de klassieke vorm van MSUD kleiner dan 3% in vergelijking tot de controlegroep. Bij patiënten met de milde of intermitterende vorm varieert de enzymactiviteit tussen de 3 en 40%. (Strauss et al., 2009)

Behandeling

De behandeling van patiënten met MSUD bestaat uit een natuurlijk eiwitbeperkt dieet, suppletie van isoleucine en valine en een individueel noodprotocol.

De doelen van de behandeling zijn:

Handhaving van leucine spiegel < 200 μmol ter voorkoming van neurologische schade.
Suppletie van voldoende isoleucine en valine (zie streefwaarden). Tolerantie van isoleucine en valine is hoger dan van leucine. Verhoogde leucine waarden zullen alleen verlaagd kunnen worden als plasma isoleucine en valine hoog genoeg zijn.
Goede groei- en voedingstoestand handhaven of bereiken.
Katabolisme als oorzaak voor ontregeling voorkomen of zo snel mogelijk opheffen.
Ondersteuning en behandeling bij neurologische problemen.

Dieet
Eiwitbeperkt dieet
Het voornaamste doel van het natuurlijk eiwitbeperkte dieet is om hoge plasma waarden van leucine tegen te gaan waardoor neurotoxische schade kan worden voorkomen. Leucine, isoleucine en valine zijn essentiële aminozuren en komen voor in alle eiwit bevattende voedingsmiddelen. Het beperken van deze aminozuren is alleen te realiseren door een beperking van de totale hoeveelheid natuurlijk eiwit. Om deficiëntie van essentiële eiwitten te voorkomen, wordt bij een streng eiwitbeperkt dieet een specifiek aminozuurpreparaat gegeven. Dit bevat essentiële aminozuren, zonder leucine, isoleucine en valine.
Tolerantie voor isoleucine en valine is hoger dan voor leucine. Verhoogde leucine waarden zullen alleen verlaagd kunnen worden als plasma isoleucine en valine hoog genoeg zijn. Bij de meeste patiënten is suppletie van isoleucine en valine geïndiceerd. Een te geringe eiwitinname leidt tot een katabole voedingstoestand met failure to thrive, gewichtsverlies, huidafwijkingen en een verhoogde kans op een ontregeling van het metabolisme.
De tolerantie voor natuurlijk eiwit is afhankelijk van de mate van enzymdeficiëntie, de leeftijd en de gezondheidsstatus van de patiënt. De benodigde hoeveelheid eiwit (natuurlijk eiwit en aminozuren suppletie) wordt bepaald aan de hand van de totale eiwitbehoefte voor de leeftijd en het gewicht. Dit wordt gecontroleerd aan de hand van de groei (gewicht, lengte en hoofdomtrek) en laboratorium onderzoek. Hierbij wordt gestreefd naar het handhaven van de normaalwaarden van de aminozuren. (Carbasius Weber et al., 2011).

Vet en koolhydraten
Om een adequate inname van energie te waarborgen bij een eiwitbeperkt dieet, is een ruime inname van vetten en koolhydraten nodig. Dit wordt bemoeilijkt omdat veel voedingsmiddelen die (essentiële) vet(zuren) bevatten, ook eiwitrijk zijn. Bij patiënten met een eiwitbeperkt dieet worden regelmatig lage waarden van essentiële vetzuren gezien. Suppletie van omega-3, docosahexaeenzuur (DHA) en omega-6 vetzuren kan worden overwogen (Carbasius Weber et al., 2011).

Vitamines en mineralen
Meestal zijn vitamines, mineralen en spoorelementen toegevoegd aan de aminozuurpreparaten. Desondanks kan het nodig zijn om bepaalde vitamines, mineralen en spoorelementen te suppleren. Het is noodzakelijk om regelmatig de vitamine en mineralen intake van de patiënt te berekenen of de spiegels te meten.

Niveau 3

Bij patiënten met klassieke MSUD worden geregeld deficiënties gezien van zink, selenium, omega-3-vetzuren en foliumzuur. Lage waarden van essentiële vetzuren worden ook gevonden bij patiënten die om een andere reden een eiwitbeperkt dieet gebruiken. (Strauss et al., 2009; Strauss and Morton, 2003; Vlaardingerbroek et al., 2006)

Medicatie
Valine- en isoleucinesuppletie
Met een natuurlijk eiwitbeperkt dieet en aminozuurpreparaat zonder leucine, isoleucine en valine kunnen deficiënties van aminozuren ontstaan. Deficiëntie van isoleucine veroorzaakt onder andere fissuren in mondslijmvlies en huidafwijkingen. Valine deficiëntie geeft klachten van verminderde eetlust, apathie en geïrriteerdheid. Suppletie is vooral ook geïndiceerd vanwege de competitieve werking van valine en isoleucine op de bloedhersenbarrière. (Smith and Takasato, 1986). Daarnaast is anabolisme alleen mogelijk als voldoende valine en isoleucine aanwezig zijn. De volgende streefwaarden worden geadviseerd:

Streefwaarden in plasma bij MSUD van leucine, isoleucine en valine (Hoffmann et al., 2006; Saudubray et al., 2011)
Plasma	Streefwaarden μmol/l
Leucine	80-200
Isoleucine	40-90
Valine	200-425

Voor leucine is de streefwaarde 80-200, in de literatuur wordt deze waarde geadviseerd voor alle leeftijden. Er bestaat geen evidence over eventuele verhoging van deze streefwaarde na de eerste levensjaren.
Dosering suppletie: valine 5-20 mg/kg/dag, isoleucine 5-20 mg/kg/dag.

Thiamine
In zeer zeldzame gevallen van MSUD is sprake van een vorm die gevoelig is voor de behandeling met thiamine. Deze responsiviteit is alleen beschreven bij patiënten zonder klassieke presentatie, met een hoog residu enzymactiviteit, bij een MSUD type 2 (een defect in de E2 subunit).
Dosering: Overweeg op proef gedurende maximaal 3 weken 10 mg/kg/dag. Indien responsiviteit: onderhoudsdosering 10-2000 mg oraal/I.M.

Niveau 2

Vergelijkend onderzoek onder 24 patiënten met klassieke MSUD laat zien dat de patiënten met lage plasmaleucinewaarden (189 ± 82 μmol/l) een significant hoger IQ hebben dan de patiënten met gemiddelde (379 ± 147 μmol/l) of hoge leucinewaarden (572 ± 217 μmol/l). (Hoffmann et al., 2006)

Niveau 3

BCKDH-deficiëntie verstoort de natuurlijke concentratieratio’s van leucine, valine en isoleucine (respectievelijk 1 : 0,5 en 1 : 2, waarbij leucine is 1), waardoor er variabele opname is in de hersenen. Wanneer de valine : leucine ratio is < 2 wint leucine de competitie op de bloedhersenbarrière (LAT1 Km=29 μmol vs 210 μmol). Isoleucine, met Km voor LAT1 56 μmol is minder kwetsbaar in de competitie. (Strauss et al., 2010)

Vaccinaties
Patiënten met MSUD krijgen de vaccinaties op het CB volgens het schema van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). Daarnaast komen ze in aanmerking voor de griepprik.
Rondom het vaccineren is extra waakzaamheid voor katabole situaties aanbevolen en preventief gebruik van paracetamol wordt geadviseerd.
Bij patiënten met klassieke MSUD worden geregeld deficiënties gezien van zink, selenium, omega-3-vetzuren en foliumzuur. Lage waarden van essentiële vetzuren worden ook gevonden bij patiënten die om een andere reden een eiwitbeperkt dieet gebruiken.
(Strauss et al., 2009;Strauss and Morton, 2003;Vlaardingerbroek et al., 2006)

Anticonceptie
Het is belangrijk om patiënten met MSUD goed te informeren over de consequenties van de ziekte op een zwangerschap en bevalling. Een geplande conceptie heeft de voorkeur boven een ongeplande zwangerschap zodat de begeleiding en voorbereiding optimaal kunnen verlopen. Het bespreekbaar maken van anticonceptie en gezinsplanning wordt daarom in een tijdig stadium aangeraden.

Noodprotocol
Acute metabole ontregeling bij patiënten met MSUD komt vaak voor bij een normale infectie op de kinderleeftijd. Koorts, vaak gecombineerd met lichte dehydratie (door braken, diarree of verminderde eetlust) kan een metabole ontregeling uitlokken. Voor iedere patiënt met MSUD moet een individueel noodprotocol worden opgesteld. Hierin staan de therapeutische richtlijnen beschreven bij onvoldoende intake, braken, diarree of koorts, verminderd bewustzijn en operatieve ingrepen. Voor extra toelichting over het noodprotocol zie ook ‘Begeleiding kinderen’ en ‘Begeleiding volwassenen’.