Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Middellange keten Acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie (MCADD, OMIM #201450) is de meest voorkomende erfelijke stoornis van de mitochondriële vetzuuroxidatie. De overerving is autosomaal recessief met mutaties in het ACADM-gen.^{[1, 2]} MCAD is verantwoordelijk voor de eerste stap in de mitochondriële ß-oxidatie van acyl-CoAs die gevormd zijn uit middellange vetzuurketens (C6-C10). Een deficiëntie resulteert in een verstoring in deze omzetting waardoor, voornamelijk bij verhoogde metabole stress of bij vasten, een hypoglykemie kan ontstaan met relatieve hypoketose en accumulatie van toxische metabolieten.

Sinds 2007 worden in Nederland alle pasgeborenen gescreend op MCADD door middel van de hielprik. Deze screening wordt niet in alle landen verricht. De meeste patiënten zijn op het moment van de hielprik zonder symptomen, maar vroege presentatie of plotselinge dood ten gevolge van MCADD in de eerste levensdagen kan vóórkomen.^[3] Vóór de invoering van de hielprikscreening werden de meeste patiënten in de eerste 5 levensjaren gediagnosticeerd gedurende een acute presentatie van de ziekte. Tussen de 20-25% van de patiënten overleed voordat de diagnose gesteld kon worden.^{[1, 2, 4]} Na de invoering van de hielprikscreening op MCADD, het vroegtijdig stellen van de diagnose en voorlichting aan ouders, is dat in de regel niet aan de orde. Door middel van een noodprotocol met adviezen kan metabole ontregeling worden voorkomen.^[29]

Etiologie

MCADD wordt veroorzaakt door mutaties in het ACADM-gen (1p31) dat codeert voor het mitochondriale MCAD-eiwit. Voordat de hielprikscreening werd geïntroduceerd was de meest voorkomende mutatie, c.985A>G / p.(Lys329Glu), verantwoordelijk voor zo’n 80% van de in het ziekenhuis gediagnosticeerde patiënten. Na de introductie van de hielprikscreening worden er veel meer pasgeborenen met andere, niet eerder gevonden ACADM-mutaties geïdentificeerd.^{[5, 6]}

Epidemiologie

De geschatte, op basis van c.985A>G ACADM-dragerschap, berekende prevalentie van MCADD in Nederland is 1 op 12.100 (95% betrouwbaarheidsinterval: 1 op 8.450 – 1 op 18.500).^[7] De recente gegevens van een landelijke observationele studie zijn onlangs gepubliceerd.^[8] In Nederland werden in de periode 2007-2015 189 pasgeborenen gediagnosticeerd met MCADD dankzij het bevolkingsonderzoek met de hielprik. Hiermee was de prevalentie na screening 1 op 8.300 (95% betrouwbaarheidsinterval: 1 op 7.300 – 1 op 9.600).

Prognose

De prognose is gunstig als de diagnose vroegtijdig wordt gesteld.^[9]

Hielprik

Acylcarnitine-analyse door tandem massaspectrometrie, met hoge sensitiviteit en specificiteit:

Afwijkend indien C8 ≥0,5 μmol/l.
C8/C10-ratio is een secundaire parameter, afwijkend indien >5. Op moment van schrijven is het de vraag of deze secundaire parameter gemeten zal blijven worden bij het hielprikonderzoek.

De ANS-MZ (Landelijke Adviescommissie neonatale screening Metabole Ziekten) heeft een richtlijn in de vorm van een flowchart opgesteld voor de werkwijze na positieve hielprikscreening.

In gezinnen waar eerder (al dan niet d.m.v. de hielprikscreening) een kind is gediagnosticeerd met MCADD, is het risico op herhaling verhoogd bij iedere volgende zwangerschap van ouder(s). In Nederland wordt in het draaiboek hielprikscreening geadviseerd de hielprik zo spoedig mogelijk tussen 72 uur na de geboorte en uiterlijk binnen 168 uur na de geboorte uit te voeren. Sommige stofwisselingsziekten waarop getest wordt, kunnen al ernstige klachten en/of symptomen geven voor of tijdens de periode waarin de uitslag van de hielprik bekend wordt.^[11] Observaties van pasgeborenen met MCADD laten zien dat er al afwijkende (ratios van) acylcarnitines detecteerbaar zijn in navelstrengbloed en in hielprikbloed afgenomen op de geboortedag en de eerste dagen erna.^[12] Daarom is er in het expertisecentrum een protocol ter verbetering van de patiëntenzorg door vroege diagnostiek en voortijdige behandeling, in aanvulling op het reguliere bevolkingsonderzoek.

Symptomen

Zeer aspecifiek bij pasgeborenen
Slecht drinken
Braken
Ondertemperatuur
Hypoketotische hypoglykemie
Leverfunctiestoornissen
Rabdomyolyse en myoglobinurie
Lethargie, somnolentie, encefalopathie, convulsies, coma
Acuut, onverklaard overlijden (als pasgeborene, voor het moment van de hielprik).

Behandeling

Voeding

Voor de normale situatie bestaat de behandeling uit eenvoudige voedingsadviezen. Het belangrijkste doel hierbij is het voorkomen van katabolisme en daardoor verbranding van endogeen vet. De ‘veilige’ periode van vasten is hierdoor beperkt en varieert met de leeftijd. Oudere kinderen en volwassenen zullen minder gevolgen ondervinden van de MCADD omdat hun energiebehoefte in verhouding tot het lichaamsgewicht (en leeftijd) afneemt. Ze komen hierdoor bij langere voedingspauzes minder snel in de problemen. Vaak wordt er op jonge leeftijd een avond- en/of nachtvoeding afgesproken.

De voedingsadviezen worden per patiënt vastgesteld en ondersteuning van een in metabole ziekten gespecialiseerde diëtist is hierbij noodzakelijk. De diëtist zal ook adviezen geven voor bijzondere omstandigheden waarin MCADD-patiënten extra risico’s lopen. Voor advies tijdens ziekte of operatieve ingrepen verwijzen we naar het noodprotocol.

Niveau 3	Bij gezonde kinderen wordt na een periode van vasten gedurende de nacht een negatieve correlatie gezien tussen de leeftijd en serumwaarden van bèta-hydroxybutyraat, acetoacetaat en vrije vetzuren. Waarschijnlijk komt dit doordat er bij jonge kinderen sprake is van een hogere glucose turnover in vergelijking tot oudere kinderen.^{[14, 15]}
Niveau 4	Bij elke graad Celsius temperatuursverhoging neemt de energiebehoefte toe. Op basis van aanname/expert opinion rekenen behandelaren met 10% toename van de energiebehoefte per graad temperatuursverhoging.
Niveau 3	Bij gezonde kinderen worden tijdens ziek zijn eerder vrije vetzuren gezien dan in perioden zonder ziek zijn.^[16]
Niveau 2	Bij gezonde mensen is aangetoond dat tijdens duursport vetzuuroxidatie wordt aangesproken. In het algemeen geldt dus dat deelname aan intensieve sport inname van energie vereist in de vorm van regelmatige, voldoende voeding.^{[17, 18]}

Medicatie

(Levo)carnitine

Carnitine wordt gesynthetiseerd in de nieren en de lever uit de aminozuren lysine en methionine en komt ook voor in dierlijke producten. Carnitine speelt een belangrijke rol in het transport van vetzuren naar het cytoplasma van de mitochondriën. De natuurlijke vorm is de enantiomeer L-carnitine (of levocarnitine).

Sommige mensen met MCADD hebben lage concentraties vrij en totaal carnitine in plasma, in de micromolair-range. Dit komt waarschijnlijk doordat de middellangeketen acyl-CoAs worden gebonden aan vrij carnitine en zo worden uitgescheiden in de urine. Carnitine bindt tijdens een ontregeling ook de potentieel toxische vetzuurafbraakproducten en bevordert daarmee de uitscheiding hiervan in de urine. De bijwerkingen (diarree en visgeur) kunnen een reden zijn om de dosering aan te passen. Carnitinesuppletie kan worden overwogen ten tijde van ziekte. Echter, experimenteel proefdieronderzoek in muizen met een andere vetzuurodixatiestoornis (VLCADD) liet zien dat carnitinesuppletie leidt tot hogere concentraties in plasma die (1) niet correleren met de carnitineconcentraties in de weefsels en (2) kunnen leiden tot verhoogde concentraties van cardiotoxische acylcarnitines in hartweefsel.

In het expertisecentrum wordt een onderhoudsbehandeling carnitine overwogen:

bij pre-verbale kinderen met te lage concentraties in het bloed;
als proefbehandeling voor kinderen met lage concentraties in bloed, gemeten in verband met klachten zoals chronische vermoeidheid, spier(pijn)klachten en verminderde inspanningstolerantie.

Niveau 3	Er is geen goed bewijs dat carnitinesuppletie succesvol resultaat geeft. Suppletie kan worden overwogen, mede gezien het zeer veilige bijwerkingenprofiel van carnitine.^[19]
Niveau 3	Carnitine wordt omgezet in trimethylamine (TMA) om vervolgens als trimethylamine N-oxide (TMNO) te worden uitgescheiden. Een te hoog aanbod of een probleem in de omzetting zorgt voor verhoogde waarden van TMA in o.a. urine, zweet en uitgeademde lucht. Dit geeft een onaangename visgeur.^{[20, 21]}
Niveau 4	Er zijn geen data bekend over de waarde van carnitinesuppletie ten tijde van ziekte.
Niveau 4	Enkele studies zijn verricht naar het gebruik van carnitine tijdens sport. Bij duursport gedurende 2 uur werd geen verschil gezien in prestaties bij patiënten met en zonder gebruik van L-carnitine. Bij kortdurende maximale inspanning was er wel een gunstig effect van carnitine. Bij intensief sporten kan gebruik van carnitine daarom overwogen worden.^{[22, 23]}

Te vermijden genees- en voedingsmiddelen

Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van alcohol en drugs omdat gebruik hiervan gepaard kan gaan met een periode van vasten, soms gecompliceerd door braken, waarna metabole ontregeling kan optreden.
Het wordt afgeraden om een ketogeen dieet te volgen of om MCT- of kokosolie te gebruiken, omdat er daarmee te veel middellangeketenvetzuren als substraat voor het deficiënte MCAD-enzym wordt aangeboden.
Valproaat (Depakine) kan een metabole ontregeling luxeren.
Incidenteel hebben zich problemen voorgedaan na propofolgebruik bij patiënten met MCADD.

Niveau 4

Er zijn meerdere case reports van adolescenten die zich presenteerden met MCADD na overmatige inname van alcoholhoudende drank (soms in combinatie met drugs). Alle gecompliceerd door een lange periode van vasten of braken.^{[2, 24]}

Vaccinaties

Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma gegeven worden.

Anticonceptie

Het is belangrijk om patiënten met MCADD goed te informeren over de consequenties van de ziekte op een zwangerschap en bevalling. Een geplande conceptie heeft de voorkeur boven een ongeplande zwangerschap zodat de begeleiding en voorbereiding optimaal kunnen verlopen. Het bespreekbaar maken van anticonceptie en gezinsplanning wordt daarom in een tijdig stadium aangeraden (zie ook Begeleiding volwassenen – Zwangerschap en fertiliteit).

Griepprik

Er is geen reden om standaard de griepprik te adviseren. Zie voor de meest recente adviezen de website van het RIVM.

Noodprotocol

De hoofdbehandelaar is verantwoordelijk voor de communicatie omtrent het noodprotocol met de diverse zorgprofessionals en (ouders van) de patiënt tussen eerste, tweede en derde lijn.

Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie verderop in de hoofdstukken ‘Begeleiding kinderen’ en ‘Begeleiding volwassenen’. Een persoonlijk noodprotocol voor MCADD-patiënten kan worden gemaakt via www.emergencyprotocol.net. Een noodprotocol voor volwassenen is beschikbaar op de INVEST-website: www.investof.nl/noodprotocollen/.

In het expertisecentrum is men van mening dat:

er 24/7 bereikbaarheid moet zijn van een hoofdbehandelaar voor lokale behandelaren en/of (ouders van) patiënten
een noodprotocol dient ter voorkoming van katabolisme en dientengevolge een metabole ontsporing en
de benadering generiek kan zijn voor erfelijke stofwisselingsziekten die gepaard gaan met een risico op metabole ontsporing tijdens katabolisme.

De UMCG-richtlijn voor het noodprotocol ter voorkoming van een metabole ontsporing is hier te vinden. Op basis van een standaard algoritme worden de hoeveelheden van de noodoplossing en glucose 10% infusie voor iedere individuele patiënt berekend en wordt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname.

In de ‘Richtlijn Anesthesie bij kinderen’ staat beschreven hoe lang voor een operatieve ingreep kinderen helder vloeibaar mogen drinken. Het volgende wordt geadviseerd rondom operatieve ingrepen bij kinderen met MCADD:

zorg voor ten minste medebehandeling van de (lokale) kinderarts in afstemming met de kinderarts metabole ziekten;
plaats patiënten bij geplande operatieve ingrepen als eerste ’s ochtends op het operatieprogramma;
bij de beslissing om wel of niet van tevoren (of onder anesthesie) een glucose 10% onderhoudsinfuus te plaatsen:
- maak gebruik van de nuchtertijden zoals beschreven in de ‘Richtlijn Anesthesie bij kinderen’,
- houd rekening met de leeftijd van de MCADD-patiënt,
- volg de glucose 10% infusieparameters (zoals beschreven in het noodprotocol),
- houd rekening met de kans dat enterale voeding ongecompliceerd herstart kan gaan worden;
ontsla MCADD-patiënten pas postoperatief als de enterale intake is gegarandeerd, na consultatie van een kinderarts (metabole ziekten).

Rol van meten van bloedglucoseconcentraties

Het toepassen van bloedglucosecontrole thuis en/of in het ziekenhuis (behalve als uitgangswaarde) heeft geen toegevoegde waarde en kan zelfs misleidend werken. Normale glucoseconcentraties kunnen in een katabole situatie snel zakken.