Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD, OMIM 300100) is een stofwisselingsziekte die hoort tot de peroxisomale aandoeningen. De ziekte wordt gekenmerkt door een verstoorde peroxisomale bèta-oxidatie van de zeerlangeketenvetzuren (ZLKV; ≥C22), veroorzaakt door een pathogene variant in het ABCD1-gen. Hierdoor hopen deze vetzuren zich op in plasma en weefsels, waaronder de witte stof in de hersenen, het ruggenmerg en de bijnierschors.^{[1, 2]} Het beloop van de ziekte in de individuele patiënt is onvoorspelbaar en het klinisch spectrum in mannelijke* patiënten met X-ALD zeer variabel, ook bij familieleden met dezelfde mutatie. Het varieert van geïsoleerde bijnierschorsinsufficiëntie en langzaam progressieve myelopathie (bijna alle mannen)^[3] tot zeer ernstige demyelinisatie in de hersenen (ongeveer 60%).^{[1, 4]}
Bij X-ALD kunnen verschillende klachten ontstaan op de kinderleeftijd, maar soms ook pas op volwassen leeftijd:

• Cerebrale ALD (cALD) treedt bij ongeveer 30-35% van de aangedane kinderen op (Childhood cALD, CCALD)^[5] (piekincidentie rond de 7 jaar, nooit voor de leeftijd van 2,5 jaar), maar kan zich ook op de volwassen leeftijd manifesteren. Van mannen met ALD krijgt uiteindelijk ongeveer 60% cALD. Deze vormen hebben een sluipend begin met vaak als eerste verschijnselen gedragsverandering en afname van schoolprestaties (of disfunctioneren op het werk bij volwassenen), gevolgd door neurologische uitvalsverschijnselen: visusproblemen, doofheid, spastische tetraparese en epilepsie. De verschijnselen zijn snel progressief; na twee jaar verkeren de meeste patiënten in een vegetatieve toestand of zijn overleden.^[2] De klachten worden veroorzaakt door progressieve wittestofafwijkingen in de hersenen. MRI-onderzoek van de hersenen is nodig om de diagnose te stellen.^[5] Bij MRI wordt een typisch patroon van wittestofafwijkingen gevonden (met aankleuring in de rand van de laesie).^[6]
• Progressieve myelopathie (en polyneuropathie) (AMN): alle mannen (en meer dan 80% van de vrouwen) met X-ALD krijgen uiteindelijk een progressieve myelopathie; doorgaans ontstaan de eerste verschijnselen tussen het 20^e en het 40^e levensjaar en bij vrouwen na de menopauze.^[7] Klachten zijn een langzaam progressieve spastische paraparese, gestoorde sensibiliteit in de benen en mictie- en defecatieproblemen. Deze klachten nemen over de jaren geleidelijk toe.
• Bijnierschorsinsufficiëntie is meestal de eerste uitingsvorm van ALD op kinderleeftijd en ontstaat bij 80% van de mannen voor het 18e levensjaar. De neurologische klachten kunnen vervolgens nog jaren uitblijven. Een klein deel van de mannen ontwikkelt nooit een bijnierschorsinsufficiëntie.^{[1, 3]}

Vroege diagnose van jongetjes met ALD, naar verwachting op korte termijn d.m.v. hielprikscreening, en screening op ontwikkeling van bijnierinsufficiëntie biedt de mogelijkheid om vroegtijdig met substitutietherapie te starten en cALD op tijd te ontdekken zodat allogene stamceltherapie kan worden aangeboden.^[1]

*X-ALD bij vrouwen
Omdat ALD een X-gebonden ziekte is, werd er in het verleden vanuit gegaan dat vrouwen alleen asymptomatische dragers waren. Inmiddels is bekend dat meer dan 80% van deze groep uiteindelijk progressieve neurologische klachten ontwikkelt (AMN; zie hierboven). Deze klachten manifesteren zich als een myelopathie die zich kenmerkt als loopstoornis, zintuiglijke klachten en incontinentie (urine en feces). De klachten ontstaan doorgaans later dan bij mannen, meestal tussen het 40^e en 50^e levensjaar, en het beloop van de ziekte is langzamer. Daarnaast hebben vrouwen een zeer kleine kans (minder dan 1%) op het ontwikkelen van een bijnierschorsinsufficiëntie of cerebrale ALD.^{[1, 8]} Bij vrouwen met ALD is incontinentie voor ontlasting een veel voorkomende klacht.^{[1, 9]} Aanbevolen wordt om symptomatische vrouwen jaarlijks neurologisch te onderzoeken voor symptoombestrijding (spasticiteit, neuropathische pijn) en zo nodig door te verwijzen naar revalidatiearts en/of uroloog.^[2]

Etiologie
X-ALD wordt veroorzaakt door een pathogene variant in het ABCD1-gen op het X-chromosoom dat codeert voor het peroxisomale membraaneiwit ALDP (ATP-binding cassette sub-family D member 1). Dit eiwit is betrokken bij het transport van ZLKV over het peroxisomale membraan. Een defect in ALDP leidt tot verhoogde concentraties ZLKV in plasma en weefsels door verminderde peroxisomale bèta-oxidatie van ZLKV.

Epidemiologie
X-ALD is de meest voorkomende peroxisomale aandoening met een geschatte geboorte-incidentie van 1/17.000 (jongens en meisjes). De aandoening wordt wereldwijd gerapporteerd. Met de introductie van de hielprikscreening kan de incidentie hoger blijken te zijn.^[10]

Prognose
Zonder gegevens uit een grote prospectieve cohortstudie en vanwege de onvoorspelbaarheid van het intra-individuele beloop van de ziekte, de langzame progressie van myelopathie in ALD en het variabele klinische spectrum is een vaste prognose niet te geven. Het is van groot belang om de patiënt hier goed over te informeren bij het consult.^[8] Een aantal observaties kunnen bij deze counseling van belang zijn:

• Mannen met X-ALD lijken niet levenslang asymptomatisch te kunnen blijven. Zonder symptomen zijn ze presymptomatisch; als ze volwassen worden, krijgen alle patiënten uiteindelijk myelopathie (AMN). Behandeling is vooralsnog niet beschikbaar maar nieuwe therapieën zijn in ontwikkeling.^[3]
• In een prospectief observationeel cohortonderzoek waarin ziekteprogressie gedurende twee jaar werd gemeten in symptomatische patiënten kon progressie van myelopathie worden aangetoond m.b.v. praktische en klinisch relevante kwantitatieve uitkomstmaten.^[3]

Niveau 1b

Huffnagel et al. performed a prospective observational cohort study to quantify disease progression over 2 years of follow-up in 46 male ALD patients (median age 45.5 years, range 16-71). Signs and symptoms, functional outcome measures and patient-reported outcomes were assessed at baseline, 1 and 2 years of follow-up. Disease progression was measured in the patients who were symptomatic at baseline (n = 24) or became symptomatic during follow-up (n = 1). They found the changes over the follow-up period to be small but consistent. Significant progression of myelopathy was detected with the functional outcome measures and quantitative vibration measurements, but not with patient-reported outcomes or other components of the clinical assessment. Changes over 1-year follow-up were not significant, except for the 6-minute walk test. These results will help in the design of clinical trials and the development of new biomarkers for the myelopathy of adrenoleukodystrophy.[3]

• Vrouwelijke patiënten ontwikkelen vrijwel altijd symptomen, meestal gerelateerd aan myelopathie. De kans op symptomen stijgt met de leeftijd (>60 jaar hebben de meeste patiënten klachten). Fecale incontinentie komt met name veel voor. Perifere neuropathie geeft niet altijd klinische klachten maar wordt met zenuwgeleidingsonderzoek bij 57% van de vrouwen aangetoond.^[9] Progressie van de symptomen is traag en met klinische uitkomstmaten alleen na langere tijd (≥8 jaar) aantoonbaar.^[8]

Hielprik

In de VS is hielprikscreening op X-ALD in 2016 ingevoerd; Nederland zal naar verwachting op korte termijn volgen. De screening bestaat uit:

• tandem massaspectrometrie [MS/MS] van de ZLKV-concentratie in het bloed (als C26:0-lysoPC);
• bij een afwijkende uitslag: meting van C26:0 LPC met HPLC-MS/MS
• om de diagnose te bevestigen: DNA-onderzoek.^[11]

Met ingang van 1 januari 2021 is in Nederland wel de SCAN-studie (Screening op ALD in Nederland) in de provincies Noord-Holland, Flevoland, Utrecht en Gelderland herstart. De SCAN-studie is een onderzoek naar screening op adrenoleukodystrofie (ALD) via de bestaande hielprik en duurt minimaal een jaar. Het afgenomen hielprikbloed wordt in het laboratorium getest op ALD. Als de uitslag van de hielprik afwijkend is, wordt de baby doorverwezen naar het Amsterdam UMC.

Voor ouders is een informatiefolder gemaakt: Screening op adrenoleukodystrofie (ALD) via de hielprik.

Symptomen

In de volgende gevallen dient men X-ALD als mogelijke diagnose te overwegen en aanvullend onderzoek in te zetten:

• bij jongens van elke leeftijd die naast progressieve gedragsproblemen neurologische uitvalsverschijnselen ontwikkelen, zoals verslechterende visus, taalstoornis en/of motorische uitvalsverschijnselen.
• bij jongvolwassen mannen en mannen van middelbare leeftijd die slechter gaan lopen, stijve of slappe benen hebben, moeite hebben met de controle over hun sluitspier, seksuele disfunctie met al dan niet bijnierschorsinsufficiëntie of cognitieve of gedragsproblemen
• bij alle mannen met een primaire bijnierschorsinsufficiëntie zonder bijnierantistoffen, met of zonder neurologische afwijkingen
• bij volwassen vrouwen met progressieve paraparese, moeite met controle over hun sluitspier en gevoelsstoornissen, voornamelijk in de benen. Het kan lastig zijn om de diagnose vast te stellen bij een vrouw zonder X-ALD in de familie. De diagnose wordt gebaseerd op klinische kenmerken, vaak progressieve spastische paraparese, en een reeks laboratoriumtesten.

In mannen met neurologische klachten en cerebrale X-ALD zal een MRI van de hersenen altijd afwijkend zijn. In het geval van cALD ontstaan de afwijkingen op de MRI van de hersenen voordat (duidelijke) klachten en symptomen ontstaan.^[11] Bij mannen met myelopathie is de MRI van de hersenen normaal.

Laboratoriumbevindingen bij presentatie

Verhoogde concentratie C26:0-lysoPC in plasma, mutatie in ABCD1-gen.

Behandeling

Medicatie
Hormoonsuppletie
Als onderzoek heeft uitgewezen dat patiënten met ALD bijnierschorsinsufficiëntie hebben, dienen zij behandeld te worden met glucocorticosteroïdsuppletie, al dan niet gecombineerd met mineralocorticoïden. In tegenstelling tot een bijnierinsufficiëntie op basis van de ziekte van Addison, waarbij eigenlijk altijd mineralocorticoïdesuppletie nodig is, is dit bij bijnierinsufficiëntie op basis van X-ALD niet het geval.
Alle patiënten en/of ouders dienen geïnstrueerd te worden over noodmaatregelen (zie hiervoor de stressinstructies op www.bijniernet.nl voor kinderen en volwassenen en het gebruik van noodmedicatie ter voorkoming van levensbedreigende situaties, de zogenaamde addisoncrisis, voor kinderen en volwassenen.^[12]

Stamceltransplantatie
Voor cerebrale ALD is allogene stamceltransplantatie de standaard behandeling. De resultaten zijn niet goed, tenzij de ingreep plaatsvindt in een vroeg stadium van de ziekte, d.w.z. slechts enkele laesies zichtbaar op MRI van de hersenen en een goede klinische conditie (5‐jaarsoverleving >90%). Testen op X-ALD in de hielprik maakt het mogelijk om patiënten te volgen en cerebrale ALD in een presymptomatisch stadium vast te stellen. Behandeling kan dan vroeg worden gestart en is daarom van groot belang.
Recenter is ook gestart met gentherapie met een lentivirale vector als nieuwe behandelingsoptie voor CCALD. Ook deze behandeling is alleen effectief als er vroeg in het beloop van de ziekte mee wordt gestart, als demyelinisatie in de hersenen zich nog in een vroeg stadium bevindt en voordat er neurologische afwijkingen zijn. De verwachting is wel dat allogene beenmergtransplantatie vooralsnog de standaardbehandeling blijft, ondanks de mogelijkheden van autologe beenmergtransplantatie middels lentivirale gentherapie.^[5]

Niveau 2a

Kühl et al conducted a retrospective review of 36 boys (median age 7.2 years (range 4.2-15.4); 18 presymptomatic, 18 symptomatic) who underwent hematopoietic stem cell transplantation between 1997-2014. They found that all nine patients with favourable neuroimaging who received matched bone marrow had stable neurocognitive survival, while the disease progressed for all patients without these factors, and many developed major functional disabilities. They therefore conclude that patients without matched bone marrow transplant or with unfavourable neuroimaging findings may need therapeutic options other than hematopoietic stem cell transplantation. Newborn screening for the disease and regular neuroimaging are recommended.[5]

Het lijkt erop dat allogene stamceltransplantatie alleen progressie van cerebrale ALD stopt aangezien jongens die in hun jeugd getransplanteerd zijn op volwassen leeftijd myelopathie kunnen ontwikkelen.^[13]

Niveau 4

In a retrospective observational study in adult patients with X-ALD who underwent HCT in childhood van Geel et al found that three out of five patients developed signs of myelopathy in adulthood. This suggests that HCT for cerebral ALD in childhood does not prevent the onset of AMN in X-ALD in adulthood.[13]

De procedure wordt voornamelijk beschreven bij jongens maar ook volwassen mannen met cALD kunnen baat hebben bij transplantatie, al lijkt het aantal transplantatiegerelateerde sterfgevallen onder volwassen mannen hoger te liggen. Meer onderzoek is nodig.^[14] Voor de progressieve myelopathie die bij ALD voorkomt, is vooralsnog geen behandeling.^[1]

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma gegeven worden.