Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Gyraatatrofie (Gyrate Atrophy of Choroid and Retina (GACR), OMIM #258870) is een zeldzame autosomaal recessieve metabole ziekte. Het wordt veroorzaakt door mutaties in OAT dat codeert voor het mitochondriale enzym ornithine-delta-aminotransferase (OAT). Patiënten met GACR krijgen op jonge leeftijd last van nachtblindheid en progressief verlies van de perifere blikvelden, veroorzaakt door retinale atrofie. Ook is er vaak sprake van myopie en vroege ontwikkeling van bilateraal cataract. Uiteindelijk leidt de aandoening tot ernstige slechtziendheid of blindheid, meestal wanneer patiënten tussen de veertig en vijftig jaar oud zijn.
Naast visusproblemen is er bij sommige patiënten sprake van een secundaire creatinedeficiëntie, wat mogelijk neurologische klachten en spierzwakte tot gevolg zou kunnen hebben. (Valayannopoulos et al., 2009) In zeldzame gevallen presenteert GACR zich op de neonatale leeftijd. (Cleary et al., 2005; De Sain-van der Velden et al., 2012)
Het klinisch beeld is erg heterogeen, met grote verschillen ook tussen patiënten binnen dezelfde familie en/of met dezelfde genetische mutatie. (Katja E. Peltola et al., 2001)

Etiologie
Ornithine is een niet-essentieel aminozuur dat een rol speelt in de ureumcyclus. Het wordt geproduceerd uit arginine. OAT katalyseert de omzetting van L-ornithine naar glutamaat-5-semialdehyde. OAT is een pyridoxalfosfaat-afhankelijk enzym en speelt een essentiële rol in de afbraak van ornithine. (Montioli et al., 2021) Een mutatie in het gen dat voor dit enzym codeert leidt tot een defect enzym, wat ervoor zorgt dat ornithine niet adequaat afgebroken kan worden. Dit resulteert in verhoogde ornithinewaarden.
Het exacte mechanisme dat ten grondslag ligt aan de retinale atrofie is niet bekend. (Ongepubliceerde) in-vitrostudies suggereren een toxisch effect van verhoogde ornithinewaarden op de retina en het oculair vaatvlies. Nog onbekende bijproducten in het OAT-pad zouden ook een rol kunnen spelen in de pathogenese.

Epidemiologie
Sinds de eerste beschrijving van GACR aan het eind van de 19e eeuw zijn er ongeveer 200 casus beschreven, waarvan het grootste deel afkomstig uit Finland. (Sergouniotis et al., 2012). Naar schatting zijn er ongeveer 20 patiënten in Nederland.

Prognose
Onbehandeld leidt deze aandoening tot progressieve verslechtering van het zicht. Uiteindelijk kan de aandoening tot ernstige slechtziendheid leiden, meestal wanneer de patiënten tussen de veertig en vijftig jaar oud zijn. Er zijn aanwijzingen dat behandeling met een eiwitbeperkt dieet en/of suppletie van pyridoxine en/of lysine de progressie van de aandoening kan vertragen. (Montioli et al., 2021) Daarnaast zou behandeling met creatine een effect kunnen hebben op eventuele klachten veroorzaakt door secundaire creatinedeficiëntie.

Hielprik

Er is momenteel geen hielprikscreening voor GACR.

Symptomen

Oogheelkundige symptomen

• Nachtblindheid
• Kokerzien
• Progressieve verslechtering van het zicht.

Overige symptomen
Er is een aantal casus gerapporteerd waar, naast het typische oogheelkundige beloop, sprake was van neurologische klachten, zowel centraal als perifeer (zoals spierzwakte, polyneuropathie en gedragsproblemen). (Valayannopoulos et al., 2009)(Valtonen et al., 1999) Het is nog niet duidelijk hoe deze neurologische klachten verklaard kunnen worden.

Neonatale presentatie
In de neonatale periode is er sprake van een omgekeerde enzymatische flux van OAT. Hierdoor is het enzym in gezonde neonaten meer gericht op ornithinesynthese dan op ornithine-afbraak, mogelijk om tekorten vanuit borstvoeding aan te vullen. Bij patiënten met GACR gebeurt dit niet. Dit kan een lage concentratie van ornithine in het bloed tot gevolg hebben, met een ernstige citrullinedeficiëntie en een verhoogde proline/citrulline ratio. Dit kan resulteren in een verworven ureumcyclusdefect. (De Sain-van der Velden et al., 2012) In zeldzame gevallen kan GACR zich hierdoor in neonaten presenteren met voedingsproblemen, groeiachterstand, hyperammoniëmie en een verhoogde excretie van orootzuur. Deze presentatie kan klinisch lastig te onderscheiden zijn van het klinisch beeld van een OTC-deficiëntie. (Cleary et al., 2005) Na de neonatale periode komt een hyperammoniëmie ten gevolge van een omgekeerde flux niet meer voor omdat deze omgekeerde flux verdwijnt.

Behandeling

Gezien de zeldzaamheid van de aandoening is het bewijs voor therapie suboptimaal. De huidige therapeutische mogelijkheden zijn met name gebaseerd op fysiologisch redeneren.
Het doel van de behandeling is het stabiliseren van de oogheelkundige en eventueel neurologische afwijkingen door de ornithinewaarde te verlagen en creatine aan te vullen.
Om de ornithinewaarde te laten dalen is een stappenplan ontwikkeld. Tevens wordt er in een apart kopje aandacht besteed aan secundaire creatinedeficiëntie en de behandeling van oogheelkundige complicaties zoals cystoïd macula-oedeem (CME).

Streefwaarden ornithine
Er bestaat geen consensus over de streefwaarde van het plasma ornithine. Meer onderzoek is noodzakelijk om een streefwaarde vast te stellen die evidence-based is. In de klinische praktijk dient daarom voor nu gestreefd te worden naar een verlaging van het ornithine waarbij het dieet vol te houden is met goede kwaliteit van leven en het risico op hyperammoniëmie door argininedeficiëntie zo laag mogelijk is. Daarbij is het van belang de individuele situatie van de patiënt in acht te nemen.

Effect van ornithine-blootstelling aan van GACR-patiënt afgeleide stamcellen
Uit vooralsnog ongepubliceerde experimenten blijkt dat stamcellen afkomstig van GACR-patiënten gevoelig zijn voor blootstelling aan ornithine en als gevolg daarvan beginnen af te sterven. Verhoging van de concentratie ornithine gaat gepaard met verlaging van de levensvatbaarheid van deze cellen. Dit is in scherp contrast met de controle-stamcellijnen die beter in staat zijn om de hoge concentraties ornithine te verwerken (ongepubliceerde data). Deze proefopzet toont duidelijk aan dat hogere ornithineconcentraties een negatief effect hebben op de levensvatbaarheid specifiek van de stamcellen met een OAT-mutatie.

Stap 1: Pyridoxineresponsiviteit
Een deel van de patiënten met GACR reageert op een behandeling met pyridoxine, de voorganger van pyridoxalfosfaat. Dit kan een daling van het plasma-ornithine teweegbrengen. De hypothese is dat pyridoxalfosfaat de residuele OAT-activiteit stimuleert. Mogelijk heeft het ook een chaperonnefunctie. (Cellini et al., 2014)
Het wordt aanbevolen om in vitro in fibroblasten de residuele OAT-enzymactiviteit te meten na toevoeging van pyridoxine. Indien enzymactiviteit in vitro >5% toeneemt na toediening van pyridoxine, kan gesproken worden van pyridoxineresponsiviteit. Daarnaast kan een fluxassay toegevoegde waarde bieden voor een nog uitgebreidere analyse van de responsiviteit van het biochemisch pad. Deze assay vindt plaats in het Amsterdam UMC, locatie AMC.
Indien een patiënt in vitro responsief is, kan in vivo getest worden op pyridoxineresponsiviteit middels een kortdurende proefbehandeling van 4 weken. Geadviseerd wordt om te starten met maximaal 500 mg, eenmaal daags. Voor kinderen is het advies om te starten met een gemiddelde van 20 mg/kg/dag (range 5-30 mg/kg/dag). Indien het plasma-ornithine >20% daalt, kan worden gesproken van een pyridoxine-responsieve variant van GACR. Indien het plasma-ornithine niet daalt, dient pyridoxine te worden gestaakt en kan de patiënt als niet-responsief worden beschouwd, zelfs als er in vitro sprake was van responsiviteit.
Een bijwerking van pyridoxine in hoge doseringen is neurotoxiciteit. (Bendich & Cohen, 1986) Het ziektebeeld GACR is echter ook geassocieerd met polyneuropathie. (Peltola et al, 2002) Dit is belangrijk om in gedachten te houden bij een patiënt die wordt behandeld met pyridoxine.

Niveau 4

Er zijn verschillende case reports die pyridoxineresponsieve patiënten beschrijven waarbij het plasma-ornithine >30% daalt tijdens behandeling met pyridoxine. Het is echter niet bekend of pyridoxinegebruik op de lange termijn een gunstig effect heeft op de progressie van de chorioretinale laesies. (Cui et al., 2017; Javadzadeh et al., 2007; Ohkubo et al., 2005; Tanzer et al., 2011; Weleber et al., 1978)

Stap 2: Eiwitbeperkt (argininebeperkt) dieet
Indien behandeling met pyridoxine niet tot voldoende daling van ornithine leidt, kan worden gestart met een argininebeperkt, en dus eiwitbeperkt, dieet. Bij patiënten onder de 21 jaar met een goede visuele functie wordt aangeraden te starten met een eiwitbeperkt dieet, onafhankelijk van pyridoxineresponsiviteit, met als doel het proces van retina-atrofie zo veel mogelijk te vertragen. Bij volwassenen kan het wel of niet volgen/adviseren van het dieet worden afgewogen op basis van het visueel functioneren, bereidheid van de patiënt, eventuele pyridoxinegevoeligheid, etc. Indien in overleg met de oogarts is besloten dat de visus zo slecht is dat meerwaarde van het dieet niet opweegt tegen de invloed op kwaliteit van leven, kan van dieetbehandeling afgezien worden.
In essentie is de belangrijkste functie van het natuurlijk eiwitbeperkt dieet het beperken van de arginine-inname, om zo de productie van ornithine uit arginine te verlagen.
Ga bij start van dieetbehandeling uit van 50% van de ADH natuurlijk eiwit volgens normen van de WHO, en vul dit aan met essentiële aminozuurpreparaten (vrij van arginine) tot de ADH. Het dieet kan verder worden aangepast op geleide van het ornithine, zolang het vol te houden blijft. De natuurlijke eiwittolerantie wordt dus bepaald aan de hand van de ornithinewaarde. Een te geringe eiwitinname leidt tot deficiënties, afwijkende lengtegroei in kinderen, eiwitmalnutritie met sarcopenie, gewichtsverlies en huidafwijkingen. Tevens zijn er casus beschreven waarbij een te strenge argininebeperking waarschijnlijk leidde tot een diepe argininedeficiëntie, met een verworven ureumcyclusdefect tot gevolg, dat leidde tot een symptomatische hyperammoniëmie. (McInnes et al., 1980) Dit is iets anders dan de neonatale presentatie van GACR die gepaard gaat met hyperammoniëmie.

Niveau 4	McInnes et al. beschreven twee maal dezelfde patiënt die een hyperammoniëmie ontwikkelde welke verdween na intraveneuze toediening van arginine. Dit werd gewijd aan een te sterke argininebeperking in het eiwitbeperkt dieet, resulterend in een diepe argininedeficiëntie, wat een secundair ureumcyclusdefect tot gevolg had. (McInnes et al., 1980)(McInnes et al., 1981)
Niveau 4	Kaiser-Kupfer et al. vervolgden enkele broers en zussen met GACR gedurende een periode van 16-17 jaar en zagen een vertraagde progressie van chorioretinale laesies in de jongere broer of zus in vergelijking tot degene die pas op latere leeftijd gestart was met het dieet. (Kaiser-Kupfer, Caruso, & Valle, 1991)(Kaiser-Kupfer, Caruso, & Valle, 2001)
Niveau 4	Een studie met 27 GACR-patiënten van wie tien zich niet hielden aan het eiwitbeperkt dieet toonde bij langdurige follow-up (>15 jaar) dat patiënten die zich aan het dieet hielden een tragere progressie van ziekte (met name oogheelkundig) hadden. (Kaiser-Kupfer, Caruso, Valle, & Reed, 2004)

Essentiële vetzuren
Bij patiënten met een eiwitbeperkt dieet worden regelmatig lage waarden van essentiële vetzuren gezien. Bepaling van essentiële vetzuren in erytrocyten dient daarom periodiek plaats te vinden en suppletie van omega-3, docosahexaeenzuur (DHA) en omega-6 vetzuren dient te worden overwogen bij deficiënties. (Vlaardingerbroek et al., 2006)

Vitamines en mineralen
Meestal zijn vitamines, mineralen en spoorelementen toegevoegd aan aminozuurpreparaten. Indien geen of weinig aminozuurpreparaat wordt gebruikt maar wel een (matig) eiwitbeperkt dieet wordt aangehouden, kan het nodig zijn om bepaalde vitamines, mineralen en spoorelementen te suppleren. Het is wenselijk om regelmatig de inname van vitamines en mineralen te berekenen, de volwaardigheid te beoordelen en/of spiegels te meten.

Stap 3: Lysinesuppletie
Ornithine en lysine delen een renaal transportsysteem, derhalve kan een hoog plasma-lysine de reabsorptie van ornithine in de nier remmen. Dit verhoogt de ornithine-excretie in urine en zou op die manier plasma-ornithine kunnen verlagen.
Lysinesuppletie kan worden overwogen indien de gewenste ornithinewaarden niet behaald kunnen worden middels pyridoxinesuppletie en/of een eiwitbeperkt dieet. Doseringen tussen de 10 en 15 gram per dag worden als meest optimaal beschreven.

Niveau 4	De toediening van 10 gram lysine gedurende een week bij drie volwassen patiënten verlaagde de plasma-ornithineconcentraties met 30-39%. (K. Peltola et al, 2000)
Niveau 4	De toediening van 10-15 gram lysine gedurende 40-55 dagen bij drie patiënten verlaagde de plasma-ornithineconcentratie met 21-31%. (Elpeleg & Korman, 2001)

Creatinesuppletie
Een hoog ornithine remt de activiteit van arginine-glycine-amidinotransferase, een enzym in de biosynthese van creatine. Dit verstoort de synthese van de creatine-precursor guanidinoazijnzuur. Onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met GACR een verlaagd creatine hebben, in zowel het brein als de spieren. Suppletie met creatine of creatine-precursors kan deze deficiëntie behandelen. (Heinänen et al., 1999; Näntö-Salonen et al., 1999; Valtonen et al., 1999)
Er wordt aanbevolen om bij de eerste presentatie een MRI/MRS van het brein (en eventueel de spier) te maken om de hoeveelheid creatine in het brein te bepalen en om de creatine- en guanidinoazijnzuurconcentratie in urine en bloed te bepalen.
Indien er sprake is van creatinedeficiëntie in het brein en/of de spier wordt aangeraden te starten met orale creatinesuppletie van 200-400 mg/kg/dag. Meet voorafgaand aan de suppletie de nierfunctie (ureum, kreatinine). Vervolg jaarlijks de nierfunctie en kristallen in de urine.
Indien creatine in het brein en de spier normaal is, kan ook worden overwogen om creatine oraal te suppleren in een lagere dosis (100-200 mg/kg/dag). Dit vanwege de biochemische achtergrond van GACR en de wetenschap dat hyperornithinemie leidt tot een secundaire creatinedeficiëntie. Ook hierbij geldt dat jaarlijks de nierfunctie en kristallen in de urine dienen te worden vervolgd. Voor aanvang moet een baseline nierfunctie bepaald worden.
Overweeg de MRI/MRS te herhalen om te beoordelen of suppletie tot normalisatie van creatine in het brein leidt. De MRI/MRS kan eveneens herhaald worden wanneer er nieuwe neurologische problemen optreden.

Niveau 2B	Patiënten met onbehandelde GACR hadden lagere ratio’s van creatinefosfaat/ anorganisch fosfaat in vergelijking met gezonde controles. Suppletie met creatine of creatine-precursors zorgde ervoor dat deze ratio’s vrijwel normaliseerden. (Heinänen et al., 1999)
Niveau 2B	Patiënten met onbehandelde GACR hadden een aantoonbaar lagere creatine-/waterratio in het brein in vergelijking met gezonde controles. Deze ratio kon met 29% worden verhoogd door behandeling met creatine of creatine-precursors. Dit toont aan dat de hyperornithinemie-geassocieerde creatinedeficiëntie in GACR-patiënten ook het centraal zenuwstelsel aantast. (Näntö-Salonen et al., 1999)

Proline
OAT katalyseert de reactie van ornithine naar glutamaat-5-semialdehyde, wat een equilibrium vormt met pyrroline-5-carboxylaatzuur (P5C). P5C is een voorloper van proline. Zodoende kan aangenomen worden dat OAT-deficiëntie leidt tot een verlaagd proline. (Ginguay et al, 2017) Dit zou mogelijk een rol kunnen spelen in de pathofysiologie van GACR. Er is echter niet genoeg bewijs om suppletie met proline in GACR-patiënten te verantwoorden. Derhalve wordt dit niet aanbevolen.

Behandeling van oogheelkundige complicaties
Er zijn verschillende complicaties die op kunnen treden bij GACR. De suggesties voor de behandeling van complicaties zijn gebaseerd op het zorgpad voor erfelijke netvliesaandoeningen zoals opgesteld binnen het landelijke RD5000 netwerk voor erfelijke netvliesziekten (www.rd5000.nl).
GACR gaat vaak samen met hoge myopie, derhalve is het van belang refractieafwijkingen te corrigeren. Cystoïd macula-oedeem kan behandeld worden met medicatie zoals oogdruppels en/of orale therapie met acetazolamide. Ten slotte ontwikkelen patiënten met GACR vaak cataract wanneer zij nog relatief jong zijn. Cataractextractie kan in dit geval het zicht verbeteren.