Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

De ziekte van Gaucher is een autosomaal recessief overervende lysosomale stapelingsziekte. Door deficiëntie van het lysosomale enzym bèta-glucocerebrosidase ontstaat stapeling van glucosylceramide (of glucocerebroside) in macrofagen. (Brady, Kanfer, and Shapiro 1965) Deze met glucosylceramide gevulde cellen worden Gaucher-cellen genoemd en kunnen worden gevonden in lever, milt en beenmerg. (Grabowski 2012)
De ziekte wordt voornamelijk ingedeeld in drie fenotypen, type 1, 2 en 3, waarbij aan- of afwezigheid van neurologische symptomen het belangrijkste verschil maakt. Het klinisch beeld bij de ziekte van Gaucher varieert sterk, van mild tot zeer ernstig. Alle fenotypen worden hieronder kort beschreven; dit zorgpad richt zich verder alleen op de presentatie, begeleiding en behandeling van type 1.

Type 1 (OMIM 230800) is de chronische, viscerale vorm die het meest voorkomt (90% van de gevallen). Hoewel Gaucher type 1 in het verleden de adulte vorm werd genoemd, kan het zich op elke leeftijd openbaren. Het beloop is heel wisselend en kan ook binnen families erg verschillen. (Grabowski 2012)
Gaucher type 1 wordt gekenmerkt door hepatosplenomegalie, anemie, trombocytopenie, botafwijkingen (osteopenie, chronische pijn, fracturen, osteonecrose, skeletafwijkingen) (Grabowski 2012) vermoeidheid (Biegstraaten et al. 2018) en, bij een klein aantal patiënten, interstitiële longziekte en pulmonale hypertensie. Gerelateerde problemen en complicaties van de ziekte op de lange termijn omvatten levercomplicaties (fibrose of cirrose), een toegenomen risico op maligniteiten zoals multipel myeloom en hepatocellulair carcinoom en pulmonale hypertensie. (van Dussen et al. 2014) Renale en cardiale betrokkenheid zijn ook beschreven. Hoewel de ziekte van Gaucher type 1 zich niet primair kenmerkt door neurologische betrokkenheid is er ruggenmergcompressie ten gevolge van pathologische inzakkingen van ruggenwervels beschreven. (Pastores 2000). Ook wordt er een hogere prevalentie van perifere neuropathie en de ziekte van Parkinson gezien onder patiënten met Gaucher type 1 ten opzichte van de normale bevolking. (Biegstraaten et al. 2008)
Type 2 (OMIM 230900) is de acute neurologische vorm. Dit fenotype manifesteert zich op zeer jonge leeftijd met neurologische klachten (oculomotore afwijkingen) en snel progressieve disfunctie van de hersenstam. Patiënten overlijden doorgaans voor het derde levensjaar. (Grabowski 2012)
Type 3 (OMIM 231000) is de subacute neurologische vorm. Dit fenotype manifesteert zich meestal op jonge leeftijd (<2 jaar) maar de eerste symptomen kunnen ook later optreden. In tegenstelling tot type 2 nemen de afwijkingen van het centrale zenuwstelsel bij deze patiënten geleidelijk toe en hebben ze een levensverwachting tot in het derde of vierde decennium. (Pastores 2000)

Etiologie
De ziekte van Gaucher wordt veroorzaakt door mutaties in het GBA1-gen (1q21) dat codeert voor het lysosomale enzym glucocerebrosidase. Door deficiëntie van glucocerebrosidase ontstaat stapeling van glucosylceramide (of glucocerebroside) in macrofagen van met name lever-, milt- en beenmerg (Gaucher-cellen). (Grabowski 2012)
In heel zeldzame gevallen wordt de ziekte van Gaucher veroorzaakt door mutaties in het PSAP-gen waardoor er saposine C-deficiëntie ontstaat zonder glucocerebrosidasedeficiëntie. Patiënten met deze mutatie hebben doorgaans neurologische klachten die vergelijkbaar zijn met de ziekte van Gaucher type 3. (Tamargo et al. 2012; Brady, Kanfer, and Shapiro 1965)

Epidemiologie
De geschatte geboorteprevalentie van de ziekte van Gaucher in Nederland is iets meer dan 1 op de 100.000 voor alle types. In ongeveer 90-95% van de gevallen gaat het om type 1. De jaarlijkse geboorteprevalentie wereldwijd wordt geschat op 1 op 40.000 tot 1 op 60.000. De ziekte van Gaucher type 1 komt relatief vaak voor bij Ashkenazi joden (1 op 800). (Beutler et al. 1993) De ernstigere types 2 en 3 komen in Nederland (samen) voor bij zo’n 1 op de 400.000 levendgeborenen. (Hollak 2019)

Prognose
Met behandeling is de prognose voor patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 veelal gunstig. Na 6 maanden tot een jaar enzymtherapie verminderen de cytopenie, hepato-/splenomegalie en botafwijkingen bij de meeste patiënten en verbetert de kwaliteit van leven. (Pastores 2000) Ongunstige behandelingsresultaten kunnen echter optreden in geval van agressieve, irreversibele en invaliderende botziekte, ontstaan van de ziekte van Parkinson en Lewy body dementie, hematologische ziekte of maligniteit (bijv. multipel myeloom of hepatocellulair carcinoom).

Symptomen

De ziekte van Gaucher type 1 kan zich presenteren met verschillende klachten en verschijnselen. De volgende symptomen worden bij presentatie vaak gezien:

Hepatomegalie en splenomegalie
Hypersplenisme en pancytopenie
Ernstige botpijn, voornamelijk in de lange pijpbeenderen
Osteoporose
Groeiachterstand (Grabowski 2012)

Behandeling

Medicatie
Tot het begin van de jaren 90 was er alleen symptomatische behandeling voor patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 (bloedtransfusies voor cytopenie, orthopedische ingrepen bij botafwijkingen). In geval van ernstige splenomegalie en cytopenie kon een splenectomie worden uitgevoerd. Maar dit bleek al snel te leiden tot ernstige botafwijkingen en vermeerdering van het aantal Gaucher-cellen in de lever. (Grabowski 2012) Inmiddels zijn er voor de ziekte van Gaucher type 1 twee soorten behandeling beschikbaar: enzymtherapie (enzyme replacement therapy: ERT) en substraatreductietherapie (SRT).

Als een patiënt in aanmerking komt voor behandeling, wordt dit in het multidisciplinaire team besproken. Naast de bovengenoemde onderzoeken die bij presentatie worden verricht, worden de volgende onderzoeken gedaan om mogelijke co-morbiditeiten of klachten gerelateerd aan de ziekte van Gaucher type 1 op te sporen: X-thorax, echo cor en ECG, longfunctietest, inclusief CO-diffusie. Als aan de criteria voor behandeling wordt voldaan (zie hieronder) en de patiënt gemotiveerd is voor behandeling, kan behandeling worden gestart met enzymtherapie (kinderen en volwassenen) of SRT (volwassenen).

Enzymtherapie
In 1991 werd de eerste enzymtherapie goedgekeurd voor de behandeling van Gaucher type 1: alglucerase (Ceredase^®), in 1996 gevolgd door imiglucerase (Cerezyme^®). Met enzymtherapie wordt werkend enzym toegediend. Op die manier kan het stapelingsmateriaal worden afgebroken. Het veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende enzymtherapie is zeer goed en bij de meeste patiënten, zowel met type 1 als type 3, verbeteren de viscerale, hematologische en botafwijkingen en daarmee de kwaliteit van leven. Omdat enzymtherapie niet door de bloed-hersenbarrière dringt, heeft het geen bewezen positieve werking op de neurologische klachten bij types 2 en 3. (Vellodi et al. 2009)
In 2010 en 2012 volgden de beschikbaarheid van respectievelijk velaglucerase alfa (VPRIV^®) en taliglucerase alfa (Elelyso^®), twee nieuwe vormen van enzymtherapie. De veiligheid en werkzaamheid van velaglucerase laat een vergelijkbaar gunstig profiel zien met imiglucerase. (Zimran et al. 2013; Zimran et al. 2010)
In Nederland krijgen patiënten imiglucerase of velaglucerase. Taliglucerase is niet goedgekeurd in Europa.

Niveau 2b

In a 9-month phase 1/2 open-label, single-center trial and ongoing extension study the safety and efficacy of velaglucerase alfa were evaluated. Twelve symptomatic adult type 1 Gaucher patients (intact spleens) received velaglucerase alfa during phase 1/2. An extension study, during which home therapy was implemented, was offered to patients completing the trial. Eleven patients completed phase 1/2; 10 entered the extension; 9 patients reached 39 months of extension. No drug-related serious adverse events or withdrawals and no antibodies were observed. Statistically significant improvements were noted for haemoglobin, platelet counts, normalized liver volume and normalized spleen volume.
These significant clinical changes and safety profile led to phase 3 trials (NCT00430625, NCT00553631, NCT00391625) and highlight the potential of velaglucerase alfa as alternative therapy for type 1 Gaucher disease. (Zimran et al. 2010)

Niveau 3

In a multicenter, open-label, 12-month study the safety and efficacy of velaglucerase alfa was studied in patients with GD1 previously receiving imiglucerase. Forty eligible patients, age range 9-71 years and clinically stable on imiglucerase therapy, were switched to velaglucerase alfa at a dose equal to their prior imiglucerase dose. Velaglucerase alfa was generally well tolerated and demonstrated efficacy over 12-months’ treatment consistent with that observed in the velaglucerase alfa phase 3 clinical trial program (NCT00430625, NCT00553631, NCT00391625). Most adverse events (AEs) were of mild or moderate severity, one was serious: a grade 2 anaphylactoid reaction within 30 minutes of the first infusion. No patients developed antibodies to velaglucerase alfa. Hemoglobin concentrations, platelet counts, and spleen and liver volumes remained stable through 12 months. The authors therefore conclude that adult and paediatric patients with GD1, previously treated with imiglucerase, can successfully be transitioned to velaglucerase alfa. (Zimran et al. 2013)

Criteria voor behandeling met enzymtherapie bij kinderen

Patiënten <18 jaar met een bevestigde diagnose voor de ziekte van Gaucher type 1 en Gaucher type 3.
Ten minste een van onderstaande klinische ziektesymptomen, gerelateerd aan de ziekte van Gaucher (uitgesloten moet worden dat er een andere oorzaak is):
- anemie
- trombocytopenie
- symptomatische organomegalie (met buikklachten en/of -pijn)
- symptomatische botziekte (pijn, crises, pathologische fracturen)
- chitotriosidase >15.000 nmol/h/ml (of >7.500 nmol/h/ml in geval van heterozygositeit voor de 24bp-duplicatie in het chitotriosidase-gen)
- failure to thrive of groeiachterstand.

Dosering bij kinderen:

Behandeling is altijd geïndividualiseerd.
Kinderen die nog geen complicaties van de ziekte hebben, starten in principe meestal met een tweewekelijkse dosering van 30 U/kg.
Kinderen met een ernstigere vorm die leidt tot klachten (zoals botziekte gerelateerd aan de ziekte van Gaucher, ernstige symptomatische cytopenie of organomegalie, longbetrokkenheid, cachexie of ernstige groeiachterstand) starten met een tweewekelijkse dosering van 60 U/kg.
Als bij follow-up blijkt dat de behandelingsdoelen niet worden bereikt (d.w.z. stabilisatie van de ziekte/verbetering van de klachten; zie ook Begeleiding – Kinderen), kan de dosering worden verhoogd tot maximaal 120 U/kg.
Als na verloop van tijd de behandelingsdoelen wel worden bereikt, kan worden overwogen om de initiële dosering te verlagen.
Als de patiënt saccadische oogbewegingsstoornissen of andere neurologische klachten ontwikkelt, wordt onderzocht of er (toch) sprake is van een neurologische vorm van de ziekte van Gaucher en moet de dosering worden verhoogd naar tweewekelijks 120 U/kg.
De behandeling bestaat uit een intraveneus infuus.

Criteria voor behandeling met enzymtherapie bij volwassenen

Patiënten >18 jaar met een bevestigde diagnose voor de ziekte van Gaucher type 1.
Ten minste een van onderstaande klinische ziektesymptomen, gerelateerd aan de ziekte van Gaucher (uitgesloten moet worden dat er een andere oorzaak is):
- anemie
- trombocyten lager dan 60 x 109/l of bloeding
- symptomatische organomegalie (met buikklachten en/of -pijn)
- symptomatische botziekte (pijn, crises, pathologische fracturen)
- chitotriosidase >15.000 nmol/h/ml (of >7.500 nmol/h/ml in geval van heterozygositeit voor de 24bp-duplicatie in het chitotriosidase-gen)
- quantitative chemical shift imaging of lumbar spine (QCSI)
- osteoporose (DEXA T-score <2,5 SD).

Dosering bij volwassenen:
De juiste dosering bij volwassenen wordt op individuele basis vastgesteld. Als er een behandelindicatie bestaat, varieert de dosering doorgaans van 15 U/kg-120 U/kg per maand met een behandelschema van eens per week of eens per twee weken.

Uit onderzoek tot nu toe is gebleken dat behandeling met enzymtherapie niet kan worden gestaakt omdat de ziekteverschijnselen dan vrijwel altijd terugkomen. Levenslange behandeling, gericht op het stabiliseren van de ziekte door strikte follow-up en waar nodig medicatieaanpassingen, is daarom aanbevolen.

Substraatreductietherapie
In 2002 werd miglustat (Zavesca^®) als eerste vorm van substraatreductietherapie (SRT) voor de ziekte van Gaucher goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met licht tot matig ernstige vormen van de ziekte van Gaucher voor wie enzymtherapie ongeschikt is. (Cox et al. 2000) Bij SRT wordt de vorming van het substraat geremd door remming van de aanmaak van complexe glycolipiden via glucosylceramidesynthase. In tegenstelling tot enzymtherapie kan miglustat oraal worden ingenomen. Het heeft enig effect op de lever- en miltgrootte en verlaagt de concentratie chitotriosidase. Het effect op de hematologische parameters is echter beperkt en traag en het middel geeft bijwerkingen, met name gastro-intestinaal (diarree) en tremor. Hoewel het middel mogelijk enigszins de bloed-hersenbarrière passeert, werd geen effect aangetoond bij type 3 patiënten. (Schiffmann et al. 2008) Inmiddels wordt dit middel in Nederland niet meer toegepast bij de ziekte van Gaucher.
Een tweede substraatremmer, eliglustat (Cerdelga^®), is in 2015 op de markt gebracht. Deze synthaseremmer is krachtiger dan miglustat. Uit fase 1-, 2- en 3-studies met in totaal bijna 400 patiënten bleek de werkzaamheid van het middel t.o.v. placebo significant, t.o.v. imiglucerase gelijk, en voldoende veilig. (Mistry et al. 2015) Met de introductie van eliglustat is er vrijwel geen indicatie meer voor het gebruik van miglustat.
Eliglustat wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 en in mindere mate door CYP3A4. Om die reden moet van tevoren de activiteit van dit metaboliserende enzym bij elke patiënt worden vastgesteld. Op basis van de ‘metaboliser-status’ van de patiënt wordt de dosering eliglustat vastgesteld. Voor ultrasnelle CYP2D6-metabolisers, voor patiënten met een ernstige nier- of leverziekte, cardiaal lijden, voor zwangere vrouwen en voor vrouwen die borstvoeding geven is eliglustat gecontra-indiceerd. (Belmatoug et al. 2017) Voor kinderen is het middel niet geregistreerd.

Niveau 2b

Mistry et al. compared eliglustat with placebo for 9 months in previously untreated adults with Gaucher disease type 1. They found that treatment with eliglustat resulted in significant improvements in spleen volume, hemoglobin level, liver volume, and platelet count. In order to demonstrate clinical significance and obtain more definitive conclusions about clinical efficacy and utility, comparison with the standard treatment of enzyme replacement therapy as well as longer-term follow-up are however needed. (Mistry et al. 2015)

Niveau 3

In a phase 2 proof-of-concept study in 26 patients with GD1, Lukina et al evaluated the efficacy, safety, and pharmacokinetics of eliglustat tartrate, administered twice daily orally at 50- or 100-mg doses, based on plasma drug concentrations. They found that after 52 weeks of treatment the majority of patients (77% of ITT and 91% of completer patients) showed improvement on at least 2 of these 3 disease parameters: spleen volume, hemoglobin level, and platelet count. Improvements in skeletal manifestations were also seen. Eliglustat tartrate was well-tolerated. Even though the sample size was small, all treatment responses trended in the same direction and the improvements that were seen were not expected to occur spontaneously. The authors therefore conclude that their findings suggest that SRT with eliglustat tartrate may be a safe, effective, and convenient oral therapy for patients with GD1. Of particular interest is the rapid bone response. (Lukina et al. 2010)

Nineteen of the 26 patients in the above study continued to complete four years of treatment in an open-label study with eliglustat tartrate. The results of this study extend the already suggested safety and efficacy of eliglustat to 4 years, including the skeletal manifestations. (Lukina et al. 2014; Kamath et al. 2014)

Criteria voor behandeling met SRT (alleen van toepassing bij volwassenen)

Volwassen patiënten die voldoen aan de criteria voor behandeling en voorkeur hebben voor een oraal geneesmiddel kunnen starten met eliglustat of van enzymtherapie overstappen op eliglustat, mits zij daar geen contra-indicatie voor hebben.
Eliglustat mag niet samen worden gebruikt met een aantal andere geneesmiddelen (zie Te vermijden genees- en voedingsmiddelen hieronder).

Dosering bij volwassenen:
SRT (eliglustat) wordt bij de ziekte van Gaucher type 1 alleen toegepast bij volwassenen in een dosering van 84 mg/1 of 2dd, afhankelijk van hun CYP2D6 metaboliser-status. Als patiënten voor het middel in aanmerking komen (geen contra-indicaties en stabiele ziekte met geen/weinig klachten) heeft SRT de voorkeur omdat het oraal kan worden ingenomen. De overweging om te kiezen voor enzymtherapie of eliglustat wordt op individuele basis gemaakt.

Een uitgebreide beschrijving van de criteria om te switchen naar eliglustat of weer terug naar enzymtherapie (in geval van ziekteprogressie) of te stoppen met eliglustat staat beschreven in het AMC Treatment protocol for adult patients with type 1 and type 3 Gaucher disease.

Te vermijden genees- en voedingsmiddelen
Geneesmiddelen die van invloed zijn op het CYP2D6- en CYP3A-metabolisme mogen niet samen met eliglustat worden gebruikt of alleen in overleg met de specialist zodat de dosering eliglustat zo nodig kan worden aangepast. (Belmatoug et al. 2017)

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma gegeven worden. In geval van splenectomie in de voorgeschiedenis dienen aanvullende vaccinaties te worden toegediend conform de richtlijn asplenie van het RIVM.

Complicaties
Enzymtherapie is extreem veilig en kan in de thuissetting toegediend worden. Patiënten kunnen vaak leren om zichzelf het infuus toe te dienen. De ervaringen met eliglustat zijn beperkter, maar de veiligheid lijkt groot. Vanwege mogelijke interacties met andere geneesmiddelen vergt dit alertheid bij apotheker, arts en patiënt. Te hoge spiegels eliglustat kunnen mogelijk leiden tot hartritmestoornissen.