Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

3-Methylcrotonyl-CoA-carboxylasedeficiëntie (3-MCCD), ook bekend als 3-methylcrotonyl glycinurie, is een erfelijke aandoening van het leucinemetabolisme en wordt gekenmerkt door een zeer variabel klinisch beeld, variërend van een metabole crisis bij zuigelingen tot asymptomatische volwassenen.^[1]

Etiologie
3-MCCD wordt veroorzaakt door mutaties in de genen MCCC1 (3q27.1) of MCCC2 (5q12-q13). Deze twee genen coderen voor de MCCase subeenheid alfa en MCCase subeenheid bèta, die samen de vierde stap van de katabole signaalweg van leucine katalyseren. Mutaties in deze genen leiden tot verminderde of afwezige 3-MCC-activiteit, waardoor de toxische bijproducten van de leucineverwerking opstapelen en klinische symptomen veroorzaken.^[1] De in het verleden beschreven ernstiger fenotypes van deze aandoeningen blijken in retrospect naar alle waarschijnlijkheid niet toe te schrijven aan 3-MCCD maar aan een tweede ziekte in patiënten met deze fenotypes.

Epidemiologie
De geboorteprevalentie in Europa wordt op 1/50.000-1/30.000 geschat. De invoering van neonatale screeningprogramma’s, gebaseerd op tandem massaspectrometrie, heeft aangetoond dat deze aandoening frequent voorkomt en het lijkt nu de meest voorkomende organische acidurie in sommige populaties te zijn.^[1]

Klinische beschrijving
Patiënten met 3-MCCD hebben een variabel klinisch fenotype. De overgrote meerderheid van patiënten is asymptomatisch en een kleine subgroep vertoont symptomen van een organische acidurie, gewoonlijk in associatie met uitlokkende omgevingsfactoren. Veel pasgeborenen die nu gediagnosticeerd worden door middel van uitgebreide hielprikscreening blijven asymptomatisch, wat er op duidt dat de ziekte een zeer lage klinische penetrantie heeft. De meeste symptomatische patiënten vertonen een normale groei en ontwikkeling tot ze zich presenteren met een acute metabole crisis, meestal na een lichte infectie of vasten, in de leeftijd tussen 2 en 33 maanden. Symptomen zijn voedingsproblemen, braken en verminderd bewustzijn. Zelden worden neurologische afwijkingen, zoals encefalopathische episoden, spierzwakte, hypotonie en ontwikkelingsachterstand gemeld. Tussen episodes van metabole crisis zijn de patiënten meestal asymptomatisch.^[1]

Diagnostische methodes
Hielprikscreening met behulp van tandem massaspectrometrie onthult een verhoging van de C5-hydroxy (C5-OH)-acylcarnitineconcentratie in bloedspots. De analyse van organische zuren in urine toont een verhoging van 3-hydroxyisovaleriaanzuur- en 3-methylcrotonylglycineconcentraties aan. De concentratie vrij carnitine in plasma kan secundair verlaagd zijn. Enzymactiviteit kan alleen betrouwbaar gemeten worden in fibroblasten. Metingen in fibroblasten tonen een lage tot afwezige 3-MCC-activiteit aan, terwijl andere carboxylase-enzymen een normale activiteit hebben.^[2]

Laboratoriumbevindingen tijdens een acute metabole crisis omvatten metabole acidose, hypoglykemie, en in sommige gevallen hyperammoniëmie. De diagnose wordt bevestigd door moleculair genetisch onderzoek dat twee ziekteverwekkende allelen identificeert op het MCCC1- of MCCC2-gen. Screeningprogramma’s voor pasgeborenen waarin 3-MCCD is opgenomen, zijn beschikbaar in de Verenigde Staten en een aantal Europese landen, waaronder Nederland^.[1]

Differentiaaldiagnose
De differentiaaldiagnose omvat bèta-ketothiolasedeficiëntie, holocarboxylasedeficiëntie, biotinidasedeficiëntie, HMG-CoA-lyasedeficiëntie, 3-methylglutaconacidurie en 3-MCCD bij de moeder.

Genetisch advies
3-MCCD wordt autosomaal recessief overgeërfd en erfelijkheidsadvisering is aanbevolen.^[1]

Beheersing en behandeling
Een vroege diagnose kan helpen bij het goed beheren van 3-MCCD en het verminderen van het risico op een ernstige metabole crisis. Behandeling is vaak niet nodig bij asymptomatische individuen. Orale toediening van L-carnitine is geïndiceerd bij een verlaagde concentratie vrij carnitine. Een leucinebeperkt dieet is niet vereist. Excessen in eiwitinname dienen vermeden te worden, waarbij een maximum van 2,5 gram eiwit/kg als richtlijn kan worden gebruikt. Dit maximum betekent in de praktijk dat er de eerste levensjaren met mate gebruik wordt gemaakt van eiwitrijke producten zoals melkproducten, vlees en vis. Het voorkómen van langdurig vasten en andere precipiterende spanningen wordt aanbevolen (vooral bij zuigelingen en jonge kinderen), net zoals een regelmatige controle van de vrije carnitineconcentraties.

Een noodprotocol wordt aanbevolen tijdens ziekte. Voorbeelden van te nemen maatregelen zijn: extra koolhydraatinname via voeding/supplementen, glucose intraveneus in geval van braken/diarree, correctie van metabole acidose bij dreigende respiratoire insufficiëntie.^[1]

Prognose
De prognose is meestal goed, maar is afhankelijk van de ernst van de symptomen.^[1] Vooralsnog is er geen marker die het al dan niet ontwikkelen van symptomen kan voorspellen.

Hielprik

Afwijkend indien C5OH afkapgrens ≥ 1,0 µmol/l.^[3]

De ANS-MZ (Landelijke Adviescommissie neonatale screening Metabole Ziekten) heeft een richtlijn in de vorm van een flowchart opgesteld voor de werkwijze na positieve hielprikscreening.

Symptomen

Presentatie bij ontregeling van (ongescreende) patiënten

Symptomen:

• voedingsproblemen, vastenintolerantie
• braken, lethargie, coma, apneu, opisthotonus, hyperreflexie, epileptische aanvallen, doorgaans geassocieerd met metabole acidose, hypoglykemie en soms hyperammoniëmie.

Behandeling

De behandeling bestaat uit het vermijden van lange vastenperioden.

Leeftijd	Max. voedingspauze	Advies
0 – 2 maanden	4 uur	Overdag en ’s nachts voeding om de 4 uur of vaker op verzoek
2 – 6 maanden	6 uur	Overdag om de 4 uur voeden en de nachtpauze uitbreiden naar 6 uur
6 – 12 maanden	8 uur	Overdag om de 4 uur voeden en geleidelijke uitbreiding van de nachtpauze naar 8 uur
12 – 24 maanden	10 uur	Overdag om de 4 uur voeden en geleidelijke uitbreiding van de nachtpauze naar 10 uur
> 2 jaar	12 uur	Overdag om de 4 uur voeden en geen standaard late voeding (tenzij op indicatie)

Een leucinebeperkt dieet is niet aanbevolen. Excessen in eiwitinname dienen vermeden te worden, waarbij de voedingsnorm van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) als richtlijn kan worden gebruikt.
Een noodprotocol wordt aanbevolen tijdens ziekte. Voorbeelden van te nemen maatregelen zijn: extra koolhydraatinname via voeding/supplementen, glucose intraveneus in geval van braken/diarree, correctie van metabole acidose bij dreigende respiratoire insufficiëntie.^[1]

Medicatie

Medicijn
Orale toediening van L-carnitine is geïndiceerd bij een verlaagde concentratie vrij carnitine.

Niveau 4

Carnitine deficiency has been implicated in cardiomyopathy and death in children affected with 3-MCC deficiency. This panel recommended that plasma carnitine concentration should be monitored in affected individuals, and that supplemental carnitine should be initiated when free carnitine levels are low (consensus score 1.5, 100% consensus).[4]

Suppletie
Een indicatie voor biotinesuppletie is beschreven voor een specifieke dominant-negatieve mutatie.^[5]

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma gegeven worden.

Noodprotocol
In het noodprotocol voor kinderen wordt voor iedere individuele patiënt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname, bij verminderd bewustzijn en bij operatieve ingrepen. Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie Noodprotocol bij Begeleiding Kind.