Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Aminoacyl-tRNA-synthetase (ARS-)deficiënties vormen een groep erfelijke stofwisselingsziekten. Deze worden veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor één van de vele ARS-enzymen. De ARS-enzymen spelen een cruciale rol in de cytosolaire translatie (ARS1), de mitochondriële translatie (ARS2) of beide (GARS1, KARS1, QARS1). De mutaties kunnen autosomaal dominant en autosomaal recessief overerven. Er is een duidelijk verschil in klinisch beeld veroorzaakt door dominante en recessieve mutaties. Autosomaal dominante ARS-ziekten veroorzaken Charcot-Marie-Tooth neuropathieën.¹ Autosomaal recessieve mutaties geven een ernstig multi-orgaan fenotype (verderop beschreven).² Dit zorgpad heeft specifiek betrekking op autosomaal recessief overerfbare cytosolaire ARS1-deficiënties (veroorzaakt door mutaties in ARS1-genen).

Etiologie
ARS-enzymen zijn verantwoordelijk voor het koppelen van aminozuren aan hun bijbehorende tRNA en daarmee voor de inbouw van dit aminozuur in eiwitten. Voor elk aminozuur bestaat een specifiek ARS voor deze koppeling. Het aminozuur bepaalt de naam van het enzym: leucine wordt gekoppeld door leucyl-ARS (LARS), isoleucine door IARS, methionine door MARS, enzovoorts.
Autosomaal recessieve mutaties leiden tot een verlies van enzymactiviteit. De minimaal beschreven restactiviteit bedraagt 8%, de maximale (bij een aangedane patiënt) 50%. Er wordt aangenomen dat dit verlies van enzymactiviteit leidt tot een verlaagde hoeveelheid aminozuur-geladen tRNA waardoor er te weinig beschikbaar is voor eiwittranslatie. Met name tijdens periodes van verhoogde eiwitbehoefte, zoals snelle groei in het eerste levensjaar en tijdens ziekte of koorts, of periodes van verlaagd eiwitaanbod, zoals bij braken en vasten, zijn de symptomen ernstig en is het risico op een exacerbatie groot.

Epidemiologie
Dankzij toenemend gebruik van whole exome sequencing (WES) in de diagnostiek worden steeds meer patiënten met een ARS-deficiëntie gediagnosticeerd. Nog niet alle ARS1-genen zijn geassocieerd met ziekte bij mensen. Maar wereldwijd zijn er inmiddels meer dan 200 patiënten beschreven en/of bij ons bekend met de volgende cytosolaire en gecombineerd cytosolair-mitochondriële ARS-deficiënties:

AARS1 (OMIM 601065): 16^3–5
CARS1 (OMIM 123859): 4⁶
DARS1 (OMIM 603084): 10⁷
FARSA (OMIM 602918): 4^8,9
FARSB (OMIM 609690): 16^9–12
GARS1 (OMIM 600287): 3^13–15
HARS1 (OMIM 142810): 5^16,17
IARS1 (OMIM 600709): 7^2,18–20
KARS1 (OMIM 601421): 23^2,21–26
LARS1 (OMIM 151350): 19^2,27–31
MARS1 (OMIM 156560): 36^32–37
NARS1 (OMIM 108410): 27³⁸
QARS1 (OMIM 603727): 20^2,39–43
RARS1 (OMIM 107820): 20^44,45
SARS1 (OMIM 607529): 8⁴⁶
TARS1 (OMIM 187790): 2⁴⁷
VARS1 (OMIM 192150): 3^48–50
YARS1 (OMIM 603623): 10^51–53

Met regelmaat verschijnen patiëntbeschrijvingen in de literatuur en worden nieuwe ARS1-genen met ziekte geassocieerd. Wij nemen daarom aan dat het totale aantal patiënten vele malen hoger zal zijn. Op dit moment is de incidentie nog onbekend. Op basis van de medische literatuur en de Nederlandse gegevens schatten wij deze in op 1:50.000.

Prognose
ARS1-deficiënties worden pas sinds enkele jaren gediagnosticeerd. Over het natuurlijk beloop van de ziekten is daarom nog weinig bekend. Er zijn veel voorbeelden van patiënten met verschillende ARS1-deficiënties waarbij de ziekte vroeg fataal was (enkele maanden tot jaren).² Tegelijkertijd zijn er kinderen in de tienerjaren bekend bij wie het natuurlijk beloop relatief gunstig verloopt. In de literatuur zijn slechts enkele volwassenen met ARS1-deficiënties beschreven (o.a. IARS1, SARS1, FARSB) met ernstige groeiachterstand, verstandelijke beperkingen, restrictieve longziekte (FARSB) en leverdisfunctie (IARS1, SARS1).^12,20,46 Het effect van aminozuurbehandeling op de lange termijn moet nog blijken.

Hielprik

Op dit moment zijn ARS1-deficiënties niet opgenomen in de hielprikscreening. Er is ook geen marker in bloedspots die hiervoor in aanmerking zou komen. Wanneer in de toekomst DNA-diagnostiek toegepast zou worden in hielprikscreeningsprogramma’s zou dit interessant zijn voor ARS1-deficiënties gezien de ontwikkeling van behandelopties die liefst zo vroeg mogelijk gestart worden.

Symptomen

Het meest prominente symptoom is een symmetrische dysmaturiteit van schedelomtrek, lengte en gewicht (m.u.v. HARS1). Postpartum kunnen voedingsproblemen optreden en de meeste kinderen zijn (een periode) sondevoedingsafhankelijk.² Verschillende andere orgaansystemen kunnen aangedaan zijn:

Centraal zenuwstelsel: de meeste kinderen met ARS1-deficiënties hebben een globale ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking. Bij beeldvorming worden vaak afwijkingen op MRI gezien zoals corticale atrofie en wittestofafwijkingen, onder meer bij AARS1, DARS1, HARS1, IARS1, NARS1, RARS1 en VARS1. Epilepsie is beschreven bij verschillende ARS1-deficiënties, met name bij de gecombineerd cytosolair-mitochondriële ARS-deficiënties. Sensorineurale doofheid is beschreven bij IARS1, LARS1, HARS1, SARS1 en bij de gecombineerd cytosolair-mitochondriële ARS-deficiënties.
- Let op: indien er sprake is van leukodystrofie, wordt een patiënt verwezen naar het leukodystrofie ECZA in het Amsterdam UMC.
Lever: bij veel patiënten spelen leverproblemen een rol met transaminasestijging (zoals prominent bij LARS1-deficiëntie), soms met progressie tot ernstig leverfalen en ascites (zoals onder meer beschreven bij AARS1-, IARS1-, FARSA/FARSB- en SARS1-deficiënties).
Hypoalbuminemie: in het eerste levensjaar is er bij veel patiënten sprake van een hypoalbuminemie, mogelijk op basis van deficiënte synthese door de ARS1-deficiëntie, en/of door leverfalen en/of verlies via darm en/of nier, waarvoor veelal albumine-infusies noodzakelijk zijn. Met het ouder worden neemt deze behoefte af.
Longen: bij sommige ARS1-deficiënties is er sprake van een ernstig interstitieel longbeeld (meest bekend van MARS1-deficiëntie, maar ook beschreven bij IARS1- en AARS1-deficiëntie). Dit is over het algemeen progressief van aard, waarvoor extra zuurstof nodig kan zijn. Soms ontstaan er longcysten.
Anemie: voornamelijk in het eerste levensjaar wordt bij IARS1-, LARS1- en KARS1-deficiëntie een anemie gezien waarvoor veelal frequente transfusies nodig zijn. Ook kan de bloedstolling zijn aangedaan.
Nieren: vaak is er op jongere leeftijd sprake van een (passagère) tubulopathie.
Hart: hartproblemen in de vorm van cardiomyopathie, pulmonaalklepstenose en atriumseptumdefecten zijn met name beschreven bij patiënten met mitochondriële en gecombineerd cytosolair-mitochondriële ARS-deficiënties.
Spieren: hypotonie en spierzwakte worden bij veel verschillende ARS1-deficiënties beschreven.
Milieu Interieur: lactaatacidose is beschreven (bij verschillende ARS1-deficiënties) en incidenteel ook andere afwijkingen waaronder zinkdeficiëntie en afwijkende suikers (galactose en galactitol) bij IARS1-deficiëntie.

Veelal worden de ernstigste symptomen gezien in periodes van hoge translationele druk, zoals het eerste levensjaar en tijdens infecties. Tijdens infecties is met name verslechtering van de leverfunctie, epilepsie en bewustzijnsdaling beschreven.

Presentatie bij ontregeling van patiënten
De presentatie bij ontregeling zal per ARS1-deficiëntie verschillen en afhankelijk zijn van de symptomen die bij de specifieke deficiëntie horen. Gedacht wordt dat ontregeling plaatsvindt in geval van een disbalans tussen aminozuurinname (eiwit) en translationele vraag, bijvoorbeeld tijdens infectieuze periodes (koorts), tijdens vasten, periodes van snelle groei en rondom chirurgie.

Symptomen:

Leverfalen
Pulmonaal falen
Epilepsie en bewustzijnsdaling

Laboratoriumbevindingen bij presentatie
Laboratoriumresultaten zullen per patiënt en per ARS1-deficiëntie verschillen en zijn op te sporen door bepaling van algemeen bloedbeeld (anemie), albumine, ASAT, ALAT, bilirubine, gamma-GT, stollingstijden, ureum, lactaat, CRP, ferritine, en zink. Er zijn geen ARS1-deficiëntiespecifieke laboratoriummarkers bekend.

Behandeling

Dieet
Voor 5 verschillende ARS1-deficiënties is behandeling met ARS-specifieke aminozuren effectief gebleken en zonder ernstige bijwerkingen. Een positief effect werd met name waargenomen op hoofdomtrek en (hersen)ontwikkeling, lengtegroei, long- en leverfunctie en reactie op infecties. Op basis daarvan raden wij de volgende behandeling aan:

IARS1-deficiëntie:⁵⁴ isoleucine (35 mg/kg/dag in 3dd (gedurende 2 weken)), daarna op te hogen naar 70 mg/kg/dag in 3dd (gedurende 2 weken), en op geleide van effect/bijwerkingen op te hogen naar 105 mg/kg/dag in 3dd. Tevens en eiwitverrijkt dieet (3 g/kg/dag), met 50% extra ophoging tijdens ziekte.
LARS1-deficiëntie:⁵⁴ leucine (35 mg/kg/dag in 3dd, op te hogen naar 70 en/of 105 mg/kg/dag op geleide van effect en bijwerkingen) en eiwitverrijkt dieet (3 g/kg/dag), met 50% extra ophoging tijdens ziekte.
SARS1-deficiëntie:⁵⁴ serine (35 mg/kg/dag in 3dd, op te hogen naar 70 en/of 105 mg/kg/dag).
FARSB-deficiëntie:⁵⁴ fenylalanine (35 mg/kg/dag in 3dd, op te hogen naar 70 en/of 105 mg/kg/dag).
MARS1-deficiëntie:³⁷ methionine (35 mg/kg/dag in 3dd, op te hogen naar 70 en/of 105 mg/kg/dag).

Hoewel hiervoor het directe bewijs nog ontbreekt, is het voor de overige ARS1-deficiënties aannemelijk dat een vergelijkbare strategie ook werkzaam zal zijn. Extra eiwitverrijking lijkt gunstig, maar voor sommige kinderen ook moeilijker te verdragen (gastro-intestinale klachten). Wij adviseren te starten met zowel aminozuursuppletie als eiwitverrijking en op geleide van klachten individueel het dieet aan te passen.

Voor de ARS2-deficiënties en de gecombineerd cytosolair-mitochondriële ARS-deficiënties dient nog onderzocht te worden of eenzelfde strategie gunstige effecten kan bewerkstelligen. Op het moment van schrijven van dit zorgpad wordt een aantal patiënten met VARS2-deficiëntie behandeld met valine. Desgewenst zou er te zijner tijd een zorgpad voor ARS2-deficiënties geschreven kunnen worden.

Vóór de start van de behandeling dient een uitgangssituatie van de veiligheidsparameters en uitkomstmaten (klinisch en laboratorium) te worden vastgelegd.

Overweeg de dosering aan te passen indien gunstige effecten op de uitkomstmaten (klinisch en laboratorium) zoals hieronder beschreven uitblijven na 3-6 maanden. Overweeg de behandeling te staken indien objectief gemeten effecten uitblijven na 6-12 maanden. Goede rapportage van de uitgangssituatie, veiligheidsparameters en uitkomstmaten zal bijdragen aan de beschikbare kennis over het effect van de behandeling voor de verschillende ARS1-deficiënties.

Veiligheidsparameters en monitoring:

Symptomen: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie
Lab: kreatinine, albumine, ureum, ASAT, ALAT, bilirubine, gamma-GT, AF, bloedbeeld, stolling, ferritine, CRP, lactaat.

Klinische uitkomstmaten:

Groei: lengte, gewicht, hoofdomtrek (op groeicurve)
Gastro-intestinaal:
- Voedingstoestand, orale inname
- Ontlasting, diarree
Gedrag (subjectief en objectief)
Communicatie en ontwikkeling (subjectief en objectief, neuropsychologische test)
Op indicatie:
- Longfunctie en beeldvorming
- Leverfunctie en beeldvorming
- MRI-hersenen
- Overige functionele testen/beeldvorming op geleide van symptomen

Laboratoriumuitkomstmaten:

Plasma aminozuren (met name het specifieke aminozuur)
Verbetering in eerder afwijkende laboratoriumwaarden (bloedbeeld, albumine, leverenzymen, ferritine, CRP, lactaat).

Niveau 4

TPN verbeterde de leverfunctie van één MARS1-deficiënte patiënt,³² evenals eiwitsuppletie in één LARS1-deficiënte patiënt.²⁸ Eén IARS1-deficiënte patiënt groeide beter met hoogcalorische voeding en isoleucinesuppletie verlaagde de infectiegevoeligheid.²⁰ Methioninesuppletie gedurende 1 jaar had een positief effect op groei, longfunctie en ontwikkeling bij twee MARS1-deficiënte patiënten.⁵⁵ Isoleucine-, leucine-, serine- en fenylalaninesuppletie, met eiwitsuppletie bij de eerste twee, gedurende ten minste één jaar bij respectievelijk IARS1-, LARS1-, SARS1- en FARSB-deficiëntie, had positieve effecten op groei, hoofdomtrek, hersenontwikkeling, longfunctie, leverfunctie en infectiegevoeligheid.⁵⁴ LARS- en FARS-activiteit bleken significant te dalen bij koortstemperaturen (38,5°C en 40°C).^29,54

Medicatie
Vaccinaties
Vaccinaties volgens het Rijksvaccinatieprogramma worden geadviseerd, al dan niet klinisch en in combinatie met paracetamol na de vaccinatie. Gedurende de vaccinatie en eventuele koorts moet aminozuur- en eiwitintake gegarandeerd worden.

Te vermijden genees- en voedingsmiddelen

Bij de ARS1-deficiënties die mitochondriële symptomen (zoals een verhoogd lactaat) geven, wordt terughoudendheid geadviseerd met geneesmiddelen die de mitochondriële functie beïnvloeden (als valproïnezuur).
Alcohol en drugs moeten met voorzichtigheid worden gebruikt. Het gebruik hiervan kan leiden tot een periode van vasten omdat alcohol en drugs de eetlust verminderen. Er kunnen ook complicaties ontstaan door braken of verlies van bewustzijn.

Noodprotocol
In het noodprotocol wordt voor iedere individuele patiënt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname, bij verminderd bewustzijn en bij operatieve ingrepen. In tegenstelling tot de meeste metabole ziekten moet tijdens episoden van verminderde intake juist de eiwit/aminozuurintake en niet de koolhydraatintake worden gegarandeerd.
Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie ‘Begeleiding kinderen’ en ‘Begeleiding volwassenen’.

Complicaties
Onderstaande complicaties hebben betrekking op het ziektebeeld:

Globale ontwikkelingsachterstand
Verstandelijke beperking
Epilepsie/status epilepticus
Leverfalen
Respiratoir falen
Overlijden

Van de aminozuurbehandeling zijn geen complicaties bekend, anders dan verdraagzaamheid (misselijkheid, braken).