Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Citrullinemie type 1 (ASSD, OMIM #215700) is een van de klassieke ureumcyclusdefecten (UCD). Het enzym Argininosuccinaat synthetase (ASS) is verantwoordelijk voor de omzetting van citrulline in argininosuccinaat in de ureumcyclus. Deficiëntie van ASS resulteert biochemisch in verhoogde plasma waarden van ammoniak.
De klassieke presentatie van ASSD is op neonatale leeftijd waarbij een hyperammoniëmische encefalopathie wordt gezien. Een mildere deficiëntie kan zich op iedere leeftijd presenteren waarbij een toename van incidentie wordt gezien in het eerste levensjaar en in de pubertijd. Vaak zijn er bij de late presentatie minder duidelijke klachten: ontwikkelingsachterstand, gedragsproblemen, hepatomegalie en gastro-intestinale problemen. Klachten doen zich vooral voor ten tijde van hoge eiwitinname of katabolisme (bij infectie of vasten).
De prognose is bij alle ureumcyclusdefecten afhankelijk van de hoogte van het plasma-ammoniak en de duur van de hyperammoniëmie. Kinderen gediagnosticeerd in de neonatale periode hebben de slechtste uitkomst. Complicaties zijn met name op neurologisch gebied door intoxicatie van het centraal zenuwstelsel (Saudubray et al., 2011).
De behandeling van ASSD bestaat uit twee fases: het behandelen van de acute hyperammoniëmie en een lange termijn behandeling. De nadruk van de behandeling ligt op het voorkómen van ontregelingen en op het waarborgen van een zo goed mogelijke ontwikkeling van de patiënt. Wegens de hoge morbiditeit en mortaliteit van hyperammoniëmie moet behandeling zo snel mogelijk worden gestart (Blau et al., 2012).
De prevalentie van ASSD wereldwijd wordt geschat op 1 op 60.000 (Saudubray et al., 2011).

Hielprik

hier moet een tekst komen

Symptomen

Ernstige neonatale vorm
De eerste klachten treden meestal op na een kort symptoomvrij interval, variërend van enkele uren tot enkele dagen na de geboorte. In verband met de ernst van een dergelijke levensbedreigende crisis is acute interventie vereist.
Symptomen:

• Voedingsproblemen, lethargie, respiratoire- en circulatoire insufficiëntie, hyperventilatie, vasomotore instabiliteit, problemen in de temperatuurregulatie, progressieve encefalopathie met soms epilepsie en coma.

Kinderleeftijd
Bij presentatie op de kinderleeftijd zijn de symptomen vaak minder acuut dan in de neonatale periode. De oorzaak van deze latere presentatie is vaak een combinatie van de volgende factoren:

1. Mildere mutatie met nog enige rest enzymactiviteit.
2. Gunstige externe omstandigheden zoals het uitblijven van: lang vasten, eiwit overbelasting en/of katabolisme.

Symptomen:

• Voedingsproblemen, braken, failure to thrive, chronische neurologische problemen (gedragsstoornissen), intermitterende episodes van encefalopathie met lethargie, ataxie en epilepsie.

Vanwege de aspecifieke klachten kan vertraging optreden bij het stellen van de diagnose. Soms wordt de diagnose pas gesteld na het optreden van een encefalopathie met daarbij een progressieve ontwikkelingsachterstand of tijdens een acute ontregeling.

Adolescenten en volwassenen
Presentatie op de adolescenten- of volwassenleeftijd wordt vaak gekenmerkt door chronische neurologische en psychiatrische problemen, soms ook met gastro-intestinale klachten (misselijkheid, aversie voor eiwitrijke producten zoals vlees). Op iedere leeftijd kan (sub)acute verslechtering van de neurologische functie optreden, soms gevolgd door coma.
Symptomen:

• Chronische neurologische en psychiatrische symptomen; gedragsproblemen, intermitterende episodes van desoriëntatie, lethargie, psychosen, herhaaldelijk encefalopathie meestal geassocieerd met hoge eiwit inname, stress of katabolisme (bij vasten of infectie).

Behandeling

Behandeling
De behandeling van patiënten met ASSD bestaat uit twee delen: behandeling van de acute situatie en lange termijn behandeling.
De doelen van de behandeling zijn:

• Acute behandeling:
  • Neurologische schade voorkomen door snel herstel van hyperammoniëmie en vermindering van ammoniakproductie.
• Langetermijnbehandeling:
  • Voorkomen van langetermijneffecten van hyperammoniëmie en het op tijd onderkennen en behandelen van complicaties.

Acute behandeling
Behandeling van hyperammoniëmie als gevolg van een ureumcyclusdefect vindt plaats in een metabool centrum. Een hyperammoniëmie bij een UCD dient onmiddellijk behandeld te worden. Dit kan met behulp van het individuele noodprotocol, aangevuld met het protocol voor hyperammoniëmie van het metabole centrum.

Langetermijnbehandeling
De lange termijn behandeling van patiënten met ASSD bestaat uit een natuurlijk eiwitbeperkt dieet eventueel aangevuld met essentiële aminozuren, medicatie en een individueel noodprotocol in geval van ziekte en dreigende ontregeling (zie ook bij acute behandeling). Levertransplantatie wordt toenemend als therapeutische optie gezien bij patiënten met een ureumcyclusdefect.
De doelen van de lange termijn behandeling zijn:

• Goede groei- en voedingstoestand waarborgen.
• Minimaliseren vorming van toxische metabolieten waardoor neurologische- en orgaanschade wordt voorkomen.
• Anabolisme handhaven. Katabolisme als oorzaak voor ontregeling voorkomen of zo snel mogelijk opheffen.
• Ondersteuning en behandeling bij neurologische problemen.

Dieet
De dieetbehandeling bestaat uit een aantal pijlers:

• Beperking van de hoeveelheid natuurlijk eiwit.
• Suppletie van essentiële aminozuren.
• Voldoende calorische inname en vermijden van vasten.
• Zo nodig suppletie van essentiële vetzuren, vitamines en mineralen.

Eiwitbeperkt dieet
Het doel van het natuurlijk eiwitbeperkte dieet is om inname van stikstof te minimaliseren. Hierdoor zal de verwerking van stikstof in de ureumcyclus afnemen en wordt het vrijkomen van ammoniak beperkt. De tolerantie voor natuurlijk eiwit wordt onder andere bepaald door de mate van enzymdeficiëntie, de leeftijd en groei als mede de gezondheidsstatus en de mogelijkheid om met behulp van medicatie stikstof uit te scheiden. De tolerantie voor natuurlijk eiwit kan variëren van soms minder dan 0.5 g/kg/dag bij adolescenten tot > 1,2 gr/kg/dag bij jonge kinderen in de groei. Het dieet bevat dikwijls 50% van de ADH natuurlijk eiwit volgens normen van de FAO/WHO. Bij een geringe natuurlijk eiwittolerantie wordt het dieet aangevuld met een specifiek aminozuurpreparaat met essentiële aminozuren. Een te geringe eiwitinname leidt tot deficiënties, afwijkende lengtegroei, gewichtsverlies, huidafwijkingen en verhoogt juist de kans op ontregeling van het metabolisme. Suppletie van essentiële aminozuren helpt naast het voorkomen van eiwitdeficiëntie bij eliminatie van stikstof door vorming van niet-essentiële aminozuren.
Of de juiste hoeveelheid eiwit wordt bereikt (totaal van natuurlijk eiwit en aminozuursuppletie) wordt bepaald aan de hand van de totale eiwitbehoefte voor de leeftijd en het gewicht. Dit wordt gecontroleerd aan de hand van de groei (gewicht, lengte en hoofdomtrek) en laboratorium onderzoek (Carbasius Weber et al., 2011).
De hoeveelheid natuurlijk eiwit wordt bij voorkeur geleverd door gewone voedingsmiddelen (combinatie van hoge en lage biologische beschikbaarheid) aangevuld met speciale eiwitarme dieetproducten. Wanneer het niet lukt om de benodigde hoeveelheid natuurlijk eiwit te eten, kan deze in de vorm van (een afgepaste hoeveelheid) sondevoeding alsnog worden gegarandeerd. De hoeveelheid natuurlijk eiwit en de hoeveelheid aminozuurpreparaat dienen bij voorkeur verdeeld over de dag te worden ingenomen.
Voldoende calorische intake en vermijden van vasten
Om anabolisme te realiseren is naast een optimaal eiwitaanbod een adequate inname van energie nodig. Met behulp van verschillende dieetpreparaten en eventueel (aanvullende) voeding per sonde kan de benodigde hoeveelheid energie worden gegarandeerd.
Het is eveneens belangrijk de vastentijd te beperken op geleide van leeftijd, groei en bij aanwezigheid van ziekte en/of slechte orale intake overdag. Voor kinderen tot de leeftijd van 1½ – 2 jaar is nachtelijke sondevoeding soms geïndiceerd.

Essentiële vetzuren
Bij patiënten met een eiwitbeperkt dieet worden regelmatig lage waarden van essentiële vetzuren gezien. Suppletie van omega-3, docosahexaeenzuur (DHA) en omega-6 vetzuren dient te worden overwogen.

Vitamines en mineralen
Meestal zijn vitamines, mineralen en spoorelementen toegevoegd aan de aminozuurpreparaten. Indien geen of weinig aminozuurpreparaat wordt gebruikt maar wel een (matig) eiwitbeperkt dieet wordt aangehouden, kan het nodig zijn om bepaalde vitamines, mineralen en spoorelementen te suppleren. Het is wenselijk om regelmatig de inname van vitamines en mineralen te berekenen, de volwaardigheid te beoordelen en/of de spiegels te meten (Haeberle et al., 2012).

Zuigelingenvoeding
Gebruik van borstvoeding zal in sommige gevallen, en onder strikte condities, mogelijk zijn. Soms is het hierbij nodig om de eiwitinname te beperken door voorafgaande aan de borstvoeding on demand eerst een bepaalde hoeveelheid (eiwitvrije) dieet flesvoeding te geven.
Wanneer voeding per fles wordt gegeven kan de hoeveelheid natuurlijk eiwit (uit zuigelingenvoeding of moedermelk) op de tolerantie en groei afgestemd worden (Haeberle et al., 2012).

Medicatie
Arginine
Arginine is een semi-essentieel aminozuur. De bron voor arginine is zowel exogeen dmv het dieet als endogeen via de synthese van citrulline. Deze synthese vindt plaats met behulp van de enzymen argininosuccinaat lyase (ASL) en ASS. Bij patiënten met ASSD wordt hierdoor vaak een te lage plasma waarde van arginine gezien. Arginine is een precursor voor de synthese van o.a. stikstof (NO). Suppletie van l-arginine dient ter voorkoming van argininedepletie en het verhoogt de excretie van stikstof via de urine. Het vermogen van de ureumcyclus verbetert door de beschikbaarheid van arginine.
Dosis l-arginine: < 20kg: 100-300mg/kg/dag, >20kg: 2.5-6g/m2/dag, maximaal 8g/dag.

Natriumbenzoaat en natriumfenylbutyraat
Benzoaat en fenylacetaat conjugeren met de aminozuren glycine en glutamine. De gevormde producten, hippuraat en fenylacetylglutamine, kunnen via de urine worden uitgescheiden. Glycine bevat 1 stikstof atoom, glutamine 2, waardoor vorming van ammoniak wordt verminderd. Bij gebruik van natriumbenzoaat en/of natriumfenylbutyraat moet het serum kalium worden gecontroleerd ivm het voorkomen van hypokaliëmie door verhoogde renaal kalium verlies. Ivm de vorming van benzoylcarnitine kan een tekort aan carnitine ontstaan waarvoor suppletie geïndiceerd is. Ook zijn in de literatuur aanwijzingen dat het gebruik van grote hoeveelheden natriumfenylbutyraat tekorten kan veroorzaken aan branced aminozuren (BCAA) waardoor suppletie van BCAA zinvol is. Hiervoor kan men gebruik maken van speciale aminozuur preparaten (Scaglia, 2010)(Haeberle et al., 2012).
Dosis: Natriumbenzoaat oraal: tot 250-400 mg/kg/dag, max 12 g/dag.
Natriumfenylbutyraat oraal: <20 kg: ≤ 250 mg/kg/dag, >20kg: ≥5g/m2/dag, max 12 g/dag.
Om bijwerkingen als mucositis of gastritis te voorkomen wordt aangeraden om de medicijnen 4 maal daags gedurende de maaltijd in te nemen met voldoende vocht.
Bij hyperammoniëmie kan ook gekozen worden voor een combinatiepreparaat: Ammonul, toediening IV dmv een centrale lijn. Deze bevat natriumfenylacetaat en natriumbenzoaat 10%/10%.

Te vermijden medicatie
Na gebruik van enkele medicijnen is een metabole ontregeling beschreven bij patiënten met een UCD. Het is verstandig zorgvuldig af te wegen of gebruik van de volgende medicatie noodzakelijk is: valproaat en L-asparaginase/pegaspargase.
In mindere mate: topiramaat, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, furosemide, hydrochloorthiazide en salicylaten (Haeberle et al., 2012).

Vaccinaties
Patiënten met ASSD krijgen de vaccinaties volgens het schema van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). Daarnaast komen ze in aanmerking voor de griepprik.
Rondom het vaccineren is extra waakzaamheid voor katabole situaties aanbevolen en preventief gebruik van paracetamol wordt geadviseerd ter voorkoming van koorts en pijn.

Anticonceptie
Het is belangrijk om patiënten met ASSD goed te informeren over de consequenties van de ziekte op een zwangerschap en bevalling. Een geplande conceptie heeft de voorkeur boven een ongeplande zwangerschap zodat de begeleiding en voorbereiding optimaal kunnen verlopen. Het bespreekbaar maken van anticonceptie en gezinsplanning wordt daarom in een tijdig stadium aangeraden.

Lever transplantatie
Levertransplantatie heeft de afgelopen jaren een steeds belangrijkere rol ingenomen in de behandeling van ureumcyclusdefecten. Na een transplantatie verbetert de kwaliteit van leven doordat medicatiegebruik en dieet kan worden gestaakt of verminderd, daarnaast leidt het tot vermindering van ziekenhuisopnames. Er wordt geen verbetering gezien op het gebied van al bestaande neurologische schade. Na de transplantatie zullen immunosuppressiva worden gestart en langdurige follow-up is geïndiceerd.
Levertransplantatie moet overwogen worden bij patiënten met herhaaldelijk metabool ontregelen ondanks behandeling en bij een slechte compliantie. Bij al bestaande ernstige neurologische schade staat de rol van transplantatie ter discussie. Idealiter wordt transplantatie uitgevoerd vanaf de leeftijd van 3 maanden en/of een lichaamsgewicht van 5kg en vóór het eerste levensjaar.

Noodprotocol

Acute metabole ontregeling bij patiënten met ASSD kan worden gezien na een normale, milde infectie of na een periode van vasten (bijvoorbeeld voor een operatieve ingreep of onderzoek). Voor iedere patiënt met ASSD moet een individueel noodprotocol worden opgesteld. Hierin staan de therapeutische richtlijnen beschreven bij ziek zijn met onvoldoende calorische intake, bij braken, diarree en/of koorts en bij operatieve ingrepen. Voor extra toelichting met betrekking tot het noodprotocol, zie de hoofdstukken ‘begeleiding kinderen’ en ‘begeleiding volwassenen’.

Complicaties

Neurologische problemen
Neurologische uitkomst is bij patiënten met ureumcyclusdefecten, ondanks de huidige behandeling, vaak suboptimaal. Met name de cognitie en motoriek zijn vaak aangedaan. Daarnaast kunnen tekenen van cerebral palsy, metabolic stroke, epilepsie of corticale blindheid worden gezien. Zowel de leeftijd van presentatie, de hoogte van de ammoniakconcentratie, de duur van het coma en de mate van enzymdeficiëntie hebben een sterke correlatie met de prognose. Daarnaast blijft gedurende het leven een constante dreiging van mortaliteit en morbiditeit door hyperammoniëmie bij metabole ontregeling (Enns, 2008;Kido et al., 2011).

Voedingsproblemen
Voedingsproblemen worden vaak gezien bij patiënten met ureumcyclusdefecten. Groeiachterstand en osteoporose kunnen voorkomen ten gevolge van voedingstekorten of anorexie. Voedingsproblemen zijn het gevolg van diverse factoren: aversie tegen de eiwitarme producten, het aminozuurpreparaat of na (tijdelijke) sondevoeding, bijwerking van diverse medicijnen, door neurologische schade of door negatieve effecten van verhoogde metabolieten. Bij kinderen is (aanvullende) sondevoeding soms geïndiceerd en het wordt bij jonge kinderen zelfs aanbevolen. Daarnaast moet orale voeding wel worden aangemoedigd om voedselaversie te voorkomen (Carbasius Weber et al., 2011b).
Met het verbeteren van de transplantatietechniek neemt de 5-jaars overlevingskans toe tot bijna 90% bij kinderen met een ureumcyclusdefect (Morioka et al., 2005;Saudubray et al., 2011).