Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Bèta-ketothiolasedeficiëntie (OMIM 203750) is een zeldzame autosomaal recessieve metabole ziekte waarbij zowel de afbraak van ketonen (ketolyse) als de afbraak van het aminozuur isoleucine verstoord zijn. De ziekte wordt gekenmerkt door terugkerende episodes met ketoacidose (vaak te herkennen aan adem die ruikt naar aceton) bij vasten/periodes van katabolisme. Deze episodes gaan gepaard met braken, dyspneu, tachypneu, hypotonie, lethargie en bewusteloosheid en kunnen zonder behandeling leiden tot coma en overlijden. Vaak worden ze uitgelokt door een intercurrente infectie, stress, vasten of een verhoogde eiwitinname.
De eerste ketoacidotische episode manifesteert zich doorgaans op de leeftijd van 5 maanden tot 2 jaar en zelden in de neonatale fase. Tussen de episodes in zijn patiënten vaak asymptomatisch.
Na ernstige ketoacidotische episodes kunnen neurologische restverschijnselen voorkomen, met name een ontwikkelingsachterstand is beschreven. In zeldzame gevallen presenteren patiënten zich met verschijnselen van metabole encefalopathie (hypotonie, dysartrie, chorea, ontwikkelingsachterstand) zonder acute ketoacidose. Ook kan er op jonge leeftijd sprake zijn van een stroke-like episode.
Het optreden van ketoacidotische episodes neemt met het ouder worden af en verdwijnt al voor de puberteit, gerelateerd aan de verbeterde tolerantie voor vasten. Sommige patiënten presenteren zich pas op volwassen leeftijd, Ook zijn asymptomatische patiënten beschreven die werden gediagnosticeerd naar aanleiding van verwantschapsonderzoek.^{[1, 2]}
In landen waar bèta-ketothiolasedeficiëntie in het hielprikscreeningsprogramma zit, blijkt dat het met de huidige screeningstechnieken gemist kan worden.^[3]
Bèta-ketothiolasedeficiëntie is ook bekend onder de naam mitochondriaal acetoacetyl-CoA-thiolasedeficiëntie of T2-deficiëntie en werd voorheen 3-ketothiolasedeficiëntie genoemd.

Etiologie
De ziekte wordt veroorzaakt door pathogene mutaties in het ACAT1-gen, gelokaliseerd op chromosoom 11q22.3-q23.1, dat codeert voor het enzym bèta-ketothiolase (acetoacetyl-CoA-thiolase). Deficiëntie van dit enzym leidt tot een defect in de afbraak van ketonen en isoleucine voor energieproductie. Bij ontregeling treedt hierdoor ketoacidose op en hopen toxische intermediairen uit afbraak van isoleucine zich op. Deze laatste kunnen aanleiding geven tot neurologische schade en symptomen na ontregeling.

Epidemiologie
De prevalentie (op basis van hielprikscreening) van bèta-ketothiolasedeficiëntie wordt geschat op 1 op 137.120 pasgeborenen in Australië en 1 op 232.000 pasgeborenen in de Verenigde Staten. De prevalentie in Nederland is niet goed bekend.

Prognose
De prognose is doorgaans goed wanneer de ziekte in een vroeg stadium wordt vastgesteld en episodes van ketoacidose tijdig worden voorkomen. Ontwikkelingsproblemen zijn beschreven bij ongeveer 20% van de patiënten; bij 2 patiënten uit een cohort van 30 werd een ernstige ontwikkelingsachterstand beschreven. Neurologische uitkomst lijkt niet duidelijk gerelateerd aan het aantal en de ernst van metabole ontregelingen.^[4]

Erfelijkheidsadvies
Bèta-ketothiolasedeficiëntie erft autosomaal recessief over. Erfelijkheidsadvies kan worden gegeven door de hoofbehandelaar of eventueel de klinisch geneticus.

Hielprik

In Nederland zal hielprikscreening voor bèta-ketothiolasedeficiëntie op korte termijn worden geïmplementeerd. Het is op dit moment nog onduidelijk met welke biochemische waarden de screening zal plaatsvinden en wat de afkapwaarden zullen zijn. Zodra dit bekend is zal dit in dit zorgpad worden aangepast.

Symptomen

Presentatie bij ontregeling van ongescreende patiënten
De mogelijkheid van bèta-ketothiolasedeficiëntie moet worden overwogen:

• wanneer patiënten zich presenteren met een metabole acidose (ketoacidose) na langdurig vasten, een luchtweginfectie, acute gastro-enteritis of een andere vorm van koorts (mazelen, otitis media);
• wanneer patiënten zich presenteren met een buitensporiger ketose dan je zou verwachten op basis van de klinische context van vasten en/of koorts (hyperketose; ratio tussen vrije vetzuren (FFA) en totale ketonen ≤ 0,3);
• bij pasgeborenen die zich presenteren met een metabole acidose (ketoacidose).

Symptomen:

• symptomen van metabole acidose: braken, dehydratie, tachypneu/dyspneu (Kussmaul ademhaling), hypotonie, lethargie uiteindelijk leidend tot coma
• acetonlucht
• symptomen van metabole acidose bij neonaten: slecht drinken, braken, hypotonie.
• Een herhaalde positieve uitslag van ketonen in de urine, zonder symptomen of ziek zijn, kan ook duiden op bèta-ketothiolasedeficiëntie.

Behandeling

Dieet
Het meest essentiële onderdeel van de langetermijnbehandeling van bèta-ketothiolasedeficiëntie is het vermijden van langdurig vasten. Hiervoor zijn leeftijdsspecifieke richtlijnen (zie Begeleiding – Dieet). Ten tijde van ziekte moeten frequent koolhydraten worden aangeboden; indien dit niet kan worden gegarandeerd (zoals bij braken of diarree) moet intraveneus glucose worden toegediend. Bij ernstige bèta-ketothiolasedeficiëntie en/of aanwezigheid van neurologische symptomen is een lichte beperking van eiwit (isoleucine) geïndiceerd conform de FAO/WHO/UNU-normen.^[8] Een sterk vet-verrijkt dieet, zoals in het kader van een ketogeen dieet wordt voorgeschreven, moet worden vermeden i.v.m. het risico op excessieve ketonenvorming.^[4]

Medicatie
Bij (ontregeling van) bèta-ketothiolasedeficiëntie hopen zich acyl-CoA-esters op uit zowel de ketonenafbraak als uit de isoleucineafbraak. Door verestering met carnitine kan carnitinedepletie ontstaan. Dit moet regelmatig worden gecontroleerd bij patiënten en zo nodig worden gesuppleerd met L-carnitine (levocarnitine). Bij ziekte en (dreigende) metabole ontregeling dient L-carnitine te worden gegeven om de klaring van toxische acyl-CoA-esters te bevorderen.^[3]

Noodprotocol
In het noodprotocol wordt voor iedere individuele patiënt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname, bij verminderd bewustzijn en bij operatieve ingrepen. Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie Noodprotocol bij Begeleiding Kind en Begeleiding Volwassene.

Complicaties
Door ophoping van toxische acyl-CoA-esters bij de afbraak van isoleucine kan neurologische schade ontstaan, met name aan de basale kernen in de hersenen. Dit kan aanleiding geven tot ontwikkelings- en motorische problemen. Er is vooralsnog geen duidelijke relatie tussen het aantal en de ernst van metabole ontregelingen.^[2]