Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Glycogeenstapelingsziekte type VI (OMIM #232700), of hepatische glycogeenfosforylasedeficiëntie, en glycogeenstapelingsziekte type IX (met subtypen GSD IXa2, OMIM #306000; GSD IXb, OMIM #261750; GSD IXc, OMIM #613027), of fosforylasekinasedeficiëntie, zijn stofwisselingsziekten die behoren tot de groep stoornissen van het koolhydraatmetabolisme, in het bijzonder de glycogeenstapelingsziekten. Het zijn meestal autosomaal recessieve erfelijke ziekten die worden veroorzaakt door een defect in het enzym fosforylase in de lever (GSD VI) of door een defect in het enzym fosforylase b kinase in de lever (GSD IX). GSD IXa2 erft X-gebonden over (tabel 1). De symptomen en de behandeling van de GSD-typen lijken op elkaar; om die reden worden ze samen in één zorgpad beschreven (zie ook tabel 2).

GSD type VI: door deficiëntie van het glycogeenfosforylase-enzym in de lever wordt de glycogenolyse verstoord en ontstaat stapeling van glycogeen. De ziekte manifesteert zich doorgaans op jonge kinderleeftijd met hepatomegalie, groeiachterstand, ketotische hypoglykemie, verhoogde levertransaminasen, hyperlipidemie en een lage concentratie pre-albumine. Meestal heeft de ziekte een mild beloop, maar een paar ernstiger gevallen met terugkerende hypoglykemie en opvallende hepatomegalie zijn beschreven. Bij onvoldoende metabole controle worden de volgende complicaties gezien: korte gestalte, vertraagde puberteit, osteopenie en osteoporose. Leverfibrose ontstaat vaak bij GSD type VI; cirrose en hypertrofische cardiomyopathie zijn zeldzaam. De klinische en biochemische afwijkingen kunnen met het ouder worden minder ernstig worden, maar ketose en hypoglykemie kunnen blijven optreden.^{(Labrador and Weinstein 2009 Apr 23)}

GSD type IX: door deficiëntie van het glycogeenfosforylasekinase (PhK-)enzym in de lever wordt de glycogenolyse verstoord en ontstaat stapeling van glycogeen. PhK is samengesteld uit een katalytische (γ ) subeenheid en drie verschillende, regulerende (α, β en δ) subeenheden; genetische varianten in de coderende genen zijn verantwoordelijk voor het ziektebeeld waarbij lever en/of spieren kunnen zijn aangedaan.

Tabel 1. Etiologie van GSD VI en IX

	#OMIM	Gen	Overerving	Deficiëntie in lever (L) en/of spier (S)
GSD VI	232700	PYGL	Autosomaal recessief	L
GSD IXa1	306000	PHKA1	X-gebonden	S
GSD IXa2	306000	PHKA2	X-gebonden	L
GSD IXb	261750	PHKB	Autosomaal recessief	L + S
GSD IXc	613027	PHKG2	Autosomaal recessief	L

De GSD IX subtypen met stapeling in de lever manifesteren zich op jonge kinderleeftijd met hepatomegalie en groeiachterstand en vaak, maar niet altijd, ketose bij vasten en hypoglykemie. De meeste volwassen patiënten met GSD IX zijn asymptomatisch.
Er zijn casus beschreven van symptomatische vrouwelijke GSD IXa-dragers. Zij kunnen worden verwezen voor een (eenmalige) evaluatie van de lever (laboratoriumwaarden, levergrootte (evt. een echo)) en eventueel dieetbehandeling.
Voor het leverstapelingssubtype zijn langetermijncomplicaties beschreven, zoals leverfibrose en cirrose, waarvoor monitoring nodig blijft.^{(Herbert et al. 2011 May 31)}

Epidemiologie
De geschatte incidentie van GSD VI en GSD IX samen is 1 op de 100.000 pasgeborenen. Waarschijnlijk komen de aandoeningen vaker voor. In de groep van kinderen met idiopathische ketotische hypoglykemie bevinden zich kinderen met GSD typen 0, VI, IXa2, IXb en IXc.^{(Brown et al. 2015)}

Prognose
De prognose is over het algemeen gunstig, de meeste volwassen patiënten hebben geen intensieve behandeling meer nodig. De ontwikkeling van leveradenomen wordt op dit moment als zeldzaam beschouwd, maar is gemeld in de literatuur.

Symptomen

Symptomen en kenmerken bij presentatie

Hepatomegalie door glycogeen- en vetstapeling (diffuse echogeniciteit van de lever bij echo abdomen)
Slechte groei/groeiachterstand
Vastenintolerantie
Overgewicht (doll-like facies)
Lichte motorische ontwikkelingsachterstand
Milde hypotonie

Niveau 2

Hoogeveen et al. investigated the textbook hypothesis that ketotic GSD types 0, III, VI, IX and XI are associated with fasting ketotic hypoglycemia and considered milder as gluconeogenesis is intact. They performed a retrospective cohort study of biochemical profiles from supervised clinical fasting studies in ketotic GSD patients in their metabolic center. For data analysis, hypoglycemia was defined as plasma glucose concentration <2.6 mmol/L. Total KB was defined as the sum of blood acetoacetate and β-hydroxybutyrate concentrations. If the product of glucose and KB concentrations was greater than 10, a ketolysis defect was suspected.

Data were collected from 13 fasting studies in 12 patients with GSD III (n = 4), GSD VI (n = 3), and GSD IX (n = 5). Six patients remained normoglycemic with a median glucose concentration of 3.9 mmol/L (range, 2.8-4.6 mmol/L) and a median total KB concentration of 1.9 mmol/L (range, 0.6-5.1 mmol/L). The normoglycemic patients included type VI (3 out of 3) and type IX (3 out of 5) patients. All type III patients developed ketotic hypoglycemia. Interestingly, in five patients (one GSD III, one GSD VI, and three GSD IX), the biochemical profile suggested a ketolysis defect.

Normoglycemic ketonemia is a common biochemical presentation in patients with GSD types VI and IX, and ketonemia can precede hypoglycemia in all studied GSD types. Therefore, GSD VI and GSD IX should be added to the differential diagnosis of ketotic normoglycemia, and KB concentrations should be routinely measured in ketotic GSD patients.^{(Hoogeveen et al. 2016)}

Laboratoriumbevindingen bij presentatie

Verhoogde levertransaminasen
Hyperlipidemie (verhoogde triglyceriden en cholesterol)
Vastenintolerantie weerspiegeld door hypoglykemie (doorgaans mild) en/of hyperketose, bij langdurig vasten en/of tijdens ziek zijn.
Lage concentratie pre-albumine.^{(Labrador and Weinstein 2009 Apr 23)}
Verhoogde uitscheiding van glucose-tetrasaccharide in de urine.

Behandeling

Patiënten met GSD VI en IX moeten worden behandeld door een multidisciplinair behandelteam, bestaande uit een metabool specialist (kinderarts/internist of endocrinoloog), diëtist, klinisch geneticus en op indicatie fysiotherapeut, MDL-arts en maatschappelijk werker.

Dieet
Kenmerken:
Verdeling van de voeding over 24 uur:

Complexe (langzame) koolhydraten in de vorm van ongekookt (rauw) maïszetmeel (maïzena) of Glycosade (hydrothermisch behandeld maïszetmeel met hoog amylopectinegehalte):
- vanaf 6 maanden, als late avondvoeding en zo nodig overdag om de 2-6 uren
- voor aanvullende details, zie ‘Primen met complexe koolhydraten’ en ‘Nachtelijke belastingtest met ongekookte maïzena of Glycosade^® bij GSD-patiënten’.
Frequente maaltijden met een min of meer vastgestelde (beperkte) hoeveelheid koolhydraten.
Late avondvoeding met complexe langzame koolhydraten en zo nodig extra eiwit. Wanneer het niet mogelijk is om dit zelf in te nemen, kan dit ook via een sonde.
Fructose en lactose volgens richtlijnen goede voeding. Beperking van sacharose.
Eiwitrijk: 2-3 gram eiwit per kg LG, bij volwassenen 25 EN%.
Energie en vet volgens richtlijnen gezonde voeding, aangepast aan de groei.
Vitamines en mineralen volgens richtlijnen aanbevolen hoeveelheden, suppletie indien nodig.
Aangepaste dieetadviezen bij zuigelingen, nachtelijke sondevoeding, ziekte, zwangerschap, reizen, sport, uitslapen en alcoholgebruik.

Medicatie
Regelmatig gebruikt bij GSD VI en IX:

25-OH-vitamine D- en calciumsuppletie bij deficiënties voor een optimale botopbouw en bij osteopenie of osteoporose.^{(Kishnani et al. 2019)}

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma worden gegeven.
Er kan een reden zijn om de griepprik te adviseren. Zie voor de meest recente adviezen de website van het RIVM.

Te vermijden geneesmiddelen
Gebruik van de volgende middelen moet indien mogelijk worden vermeden:

Geneesmiddelen die een hypoglykemie kunnen uitlokken
Geneesmiddelen die veel lactose, fructose of sacharose bevatten
Te veel koolhydraten (individueel afgestemd)
Bètablokkers → kunnen hypoglykemie maskeren
Geneesmiddelen die rabdomyolyse kunnen veroorzaken^{(Kishnani et al. 2019)}
Groeihormoonvervangingstherapie
Statines → kunnen leiden tot exacerbatie van myopathie en CK-stijging
Alcohol en drugs (met name cocaïne).

Indien er geen alternatief voor deze middelen is, kan de noodzaak om medicatie te gebruiken worden overwogen.
Tijdens zwangerschap moeten sommige geneesmiddelen met voorzichtigheid worden gebruikt i.v.m. teratogenese.

Noodprotocol
Voor elke patiënt wordt een individueel noodprotocol opgesteld door de hoofdbehandelaar. Indien het expertisecentrum hoofdbehandelaar is, wordt het noodprotocol gemaakt met behulp van de website www.emergencyprotocol.net. In het via deze website gemaakte noodprotocol staat voor ouders en patiënten beschreven wanneer het noodprotocol gebruikt moet worden (de indicaties), hoe ze het noodprotocol moeten toepassen, met wie ze contact kunnen opnemen, wat zij thuis zelf kunnen doen en wanneer ze naar het ziekenhuis moeten komen. Indicaties voor het noodprotocol zijn: ziekte, koorts, braken, diarree of een operatie. Het belangrijkste doel van het noodprotocol is het voorkomen van een hypoglykemie.^{(Kishnani et al. 2019)}
In deze fase speelt de huisarts geen actieve rol. Het is belangrijk dat patiënten hiervoor, al dan niet na contact met de arts metabole ziekten, direct toegang hebben tot de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis en dat aldaar de meest recente versie van het noodprotocol beschikbaar is. Nadat de eerste laboratoriumuitslagen bekend zijn, wordt met deze gegevens de dienstdoende metabole specialist geraadpleegd en de specifiek metabole behandeling ingezet.^{(Derks et al. 2022)}