Ziektepresentatie
Ziektebeschrijving
HMG-CoA-lyasedeficiëntie (OMIM 246450; ook bekend onder de naam 3-hydroxy-3-methylglutaaracidurie) is een zeldzame autosomaal recessieve metabole aandoening die wordt veroorzaakt door een deficiëntie van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-lyase, een belangrijk enzym in het ketogenese- en leucinemetabolisme. HMG-CoA-lyasedeficiëntie hoort tot de stoornissen van het mitochondriële energiemetabolisme, in het bijzonder de stoornissen van de ketogenese en ketolyse[1, 2], en werd voor het eerst beschreven in 1976 door Faull.[3] De ziekte presenteert zich vaak al in de zuigelingentijd (mediane leeftijd bij presentatie: 56 dagen[4]) met episodes van acute metabole decompensatie. Presentatie op latere leeftijd is zeldzaam; vaak hadden patiënten al klachten in het eerste levensjaar die mogelijk op HMG-CoA-lyasedeficiëntie duidden maar niet tot een diagnose hadden geleid. Metabole decompensatie wordt gedefinieerd als een episode met een ernstig verslechterde klinische conditie en/of verminderd bewustzijn en/of acidose en/of hypoglykemie.[4, 5] Onbehandeld kunnen deze episodes levensbedreigend zijn en tot neurologische schade leiden.
|
Niveau 4 |
Hypoglycemia can be missing in some patients, while acidosis was a consistent finding in all patients during the initial episode and can be very severe due to the accumulation of organic acids.[4] |
Pasgeborenen (30% van de gevallen) of zuigelingen presenteren zich met non-ketotische acidose en hypoglykemie; dit gaat gepaard met braken, uitdroging, hypotonie en lethargie. Acute metabole decompensatie, meestal veroorzaakt door katabolisme (vasten, overmatige lichamelijke inspanning, infecties en immunisatie) kan leiden tot apneu, wat in sommige gevallen tot coma leidt. Andere verschijnselen zijn macrocefalie, vertraagde ontwikkeling, gedilateerde cardiomyopathie, hartritmestoornissen, hepatomegalie en acute pancreatitis. De kinderen zijn meestal gezond tussen deze episoden; daaropvolgende acute crises kunnen worden voorafgegaan door anorexie, lethargie, gedragsveranderingen, prikkelbaarheid en spierzwakte. Er zijn meldingen van zeldzame gevallen met late, postpuberale aanvang. Patiënten kunnen ook kenmerken vertonen die lijken op Reyesyndroom met hyperammoniëmie, hepatomegalie en encefalopathie.
Volwassenen met HMG-CoA-lyasedeficiëntie hebben zelden metabole decompensaties, maar kunnen chronische ernstige neurologische schade hebben, gekenmerkt door epilepsie en (ernstige) retardatie.
Etiologie
HMG-CoA-lyasedeficiëntie wordt veroorzaakt door mutaties in het HMGCL-gen, gelokaliseerd op chromosoom 1p36.11, dat codeert voor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-lyase. De mutatie leidt tot een onvermogen om leucine, een essentieel aminozuur, af te breken en een verminderd vermogen om ketonen te synthetiseren.
Epidemiologie
De geboorteprevalentie van HMG-CoA-lyasedeficiëntie wordt geschat op < 1 per 100.000 levendgeborenen. HMG-CoA-lyasedeficiëntie komt voor in alle etnische groepen, maar doet zich vaker voor bij mensen uit Saoedi-Arabië, Portugal en Spanje.
Prognose
De prognose is goed voor patiënten die snel gediagnosticeerd worden en de kindertijd overleven. Eenmaal volwassen zijn metabole crises zeldzaam en is een dieet vaak niet meer nodig. In geval van ziekte of langdurig vasten kan echter op elke leeftijd ontregeling plaatsvinden.[1] Ook excessief alcoholgebruik kan een ontregeling uitlokken.[6] Neurologische schade opgelopen tijdens metabole ontregeling kan onomkeerbaar zijn en kan leiden tot epilepsie, spiertonus regulatiestoornissen (hypotonie, spasticiteit), ataxie, myoclonieën, verlies van het gehoor of van het gezichtsvermogen, leermoeilijkheden en cognitieve beperkingen.[7]
Hielprik
Afwijkend indien 3-hydroxyisovalerylcarnitine (C5OH) ≥ 1,0 micromol/l. NB: een positieve hielprik kan wijzen op drie verschillende aandoeningen: HMG-CoA-lyasedeficiëntie, 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylasedeficiëntie of multipele CoA-carboxylasedeficiëntie. De ANS-MZ (Landelijke Adviescommissie neonatale screening Metabole Ziekten) heeft een richtlijn in de vorm van een flowchart opgesteld voor de werkwijze na positieve hielprikscreening om onderscheid te kunnen maken tussen deze aandoeningen op basis van analyse van acylcarnitines in plasma, organische zuren in urine en enzymdiagnostiek in lymfocyten.
Symptomen
Presentatie bij ontregeling van ongescreende patiënten
De mogelijkheid van HMG-CoA-lyasedeficiëntie moet worden overwogen:
- wanneer patiënten zich presenteren met een hypoketotische hypoglykemie en een metabole acidose na vasten, een infectie, zware inspanning of koorts;
- bij pasgeborenen die zich presenteren met non-ketotische metabole acidose, hypoglykemie, verhoogd lactaat en/of hyperammoniëmie.
Symptomen:
- symptomen van metabole acidose: braken, diarree, dehydratie, cyanose, hypotonie, lethargie, progressieve encefalopathie uiteindelijk leidend tot coma en dood indien onbehandeld.
- symptomen van metabole acidose bij neonaten: slecht drinken, braken, hypotonie, tachypneu.
Laboratoriumbevindingen bij presentatie
Metabole acidose met verhoogde anion gap[4], hypoglykemie en/of hyperammoniëmie, verhoogd lactaat[8], sterk verlaagde ketonlichamen[2] en matige verhoging van transaminasen.[3]
Behandeling
Dieet
Het doel van de dieetbehandeling is het voorkomen van ontregeling (metabole acidose, hypoglykemie, hyperammoniëmie). Hierbij is het streven om de noodzaak tot productie van ketonlichamen en eiwit- (leucine-)katabolisme te voorkomen.
Er wordt aangeraden om gedurende de eerste levensjaren matig eiwitbeperkte voeding te geven (1,2 tot 1,5 gram eiwit/kg lichaamsgewicht) om de hoeveelheid leucine voor afbraak te verminderen.[12, 13] Een eiwitbeperkt dieet kan worden aangevuld met een aminozuurpreparaat om de minimale eiwitbehoefte te halen. Tot welke leeftijd deze eiwitbeperking nodig is, is onduidelijk. In de literatuur wordt genoemd dat een matig vetbeperkt dieet mogelijk zinvol kan zijn.[1] De ervaring blijft echter beperkt tot case studies. Tijdens ziekte kan een tijdelijke beperking van de eiwitinname nodig zijn[1], naast een ruim aanbod van koolhydraten.[1, 12] Het voorkomen van endogene vet- en eiwitafbraak door vasten of ziekte is het belangrijkste doel van de behandeling. De maximale vastenperiode is beperkt en varieert per leeftijd.
Onderstaand een richtlijn voor de maximale vastentijd die onder normale niet zieke omstandigheden gebruikt kan worden.[12]
|
Leeftijd |
Maximale vastenduur |
|
0-4 maanden |
4 uur |
|
5-6 maanden |
6 uur |
|
7-12 maanden |
8 uur |
|
13-24 maanden |
10 uur |
|
2 jaar en ouder |
12 uur |
Tijdens intercurrente ziekte is het belangrijk om frequent koolhydraten aan te bieden en de vastenperiode te verkorten om ontregeling te voorkomen.[1, 12] Het gebruik van rauwe maïzena om de vastenduur te vergroten is slechts bij 2 case studies gedaan, hiernaar is verder onderzoek nodig.[8]
|
Niveau 4 |
Overall there is limited clinical experience with the management of patients with HMG-CoA lyase deficiency and published case studies suggest a wide clinical heterogeneity. It is necessary to collect higher numbers of case studies with detailed dietary management, fasting times and outcome in order to improve future treatment.[8] |
Een sterk gereguleerd voedingsschema zal voor de meeste patiënten met HMG-CoA-lyasedeficiëntie gedurende het hele leven nodig zijn.[7]
|
Niveau 4 |
We report the progress of a child with a defect in leucine metabolism due to a deficiency of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A lyase activity. This child was reported briefly in 1976 when the abnormality was first suspected at which time he was 7 months old. He is now aged 4 years 7 months and appears to be well and developing satisfactorily. His diet has been difficult to control and the biochemical defect is extremely sensitive to small amounts of leucine in the diet.[13] |
Medicatie
Carnitinesuppletie wordt niet standaard gegeven bij HMG-CoA-lyasedeficiëntie-patiënten, maar kan worden gegeven indien de vrije carnitineconcentratie in bloed te laag is of bij metabole ontregeling om de uitscheiding van stapelende toxische metabolieten uit de leucine-afbraakroute te bevorderen.[14, 15] In de praktijk krijgt de meerderheid van de patiënten met HMG-CoA-lyasedeficiëntie wel carnitinesuppletie.[4]
Carbaglu (carglumatzuur) wordt gegeven indien hyperammoniëmie optreedt bij metabole ontregeling.
Ziekenhuisopname
Bij (ontregeling van) HMG-CoA-lyasedeficiëntie door ziekte of koorts en te weinig voedselinname kan ziekenhuisopname nodig zijn. Patiënten krijgen dan een glucose-infuus.[1, 12] Als de ammoniakspiegel te hoog is, kan nierdialyse noodzakelijk zijn.
Noodprotocol
In het noodprotocol wordt voor iedere individuele patiënt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname, bij verminderd bewustzijn en bij operatieve ingrepen. Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie de hoofdstukken ‘Begeleiding kinderen’ en ‘Begeleiding volwassenen’. Op de INVEST-website is ook een noodprotocol voor volwassenen met een middellangeketenvetzuuroxidatiestoornis en een dieetadvies bij ziekte en dreigende ontregeling te vinden. Gezien de overeenkomsten met de behandeling van MCADD, kan de behandeling van MCADD als leidraad gebruikt worden voor HMG-CoA-lyasedeficiëntie.[12]
Complicaties
In de studie van Grünert et al werden bij 87% van de patiënten witte stofafwijkingen en/of afwijkingen in de basale kernen gevonden bij MRI-onderzoek van de hersenen. Hierbij werd echter geen correlatie gevonden met neurologische symptomen, met name ook geen dystonie of dyskinesie. Neurologische symptomen worden wel gezien op de lange termijn, met name bij patiënten met HMG-CoA-lyasedeficiëntie die frequente ontregelingen hebben doorgemaakt. Complicaties van andere organen zijn zelden beschreven; een zeer zeldzame maar ernstige complicatie is het ontstaan van gedilateerde cardiomyopathie[4, 16] en pancreatitis.[4]