Ziektepresentatie
Ziektebeschrijving
Holocarboxylasesynthetase (HCS-)deficiëntie (OMIM 253270) is een aangeboren afwijking van het biotinemetabolisme. Het is een levensbedreigende vorm van multipele carboxylasedeficiëntie (MCD) die zich doorgaans vroegtijdig (binnen enkele dagen of weken na de geboorte) manifesteert. De andere vorm van MCD is biotinidasedeficiëntie; kinderen met deze ziekte worden meestal op iets latere leeftijd ziek.
Door een te lage activiteit van het enzym holocarboxylase kan biotine (ook wel vitamine H of B8 genoemd) niet binden aan vier andere enzymen: propionyl-CoA-carboxylase, β-methylcrotonyl-CoA-carboxylase, acetyl-CoA-carboxylase en pyruvaatcarboxylase. Hierdoor ontstaat er uiteindelijk een tekort aan biotine, wat leidt tot metabole disfunctie. Dit manifesteert zich als organische acidemie (-urie), keto-/lactaatacidose, hyperammoniëmie en/of hypoglykemie, wat weer klinische verschijnselen als tachypneu, lethargie, prikkelbaarheid, hypotonie en exfoliatieve dermatitis tot gevolg heeft. Baby’s presenteren zich vaak met deze symptomen als direct gevolg van een slechte voedselinname en braken. Zonder behandeling kunnen deze kinderen hardnekkige stuipen, hersenoedeem en coma ontwikkelen en overlijden. Bij symptomatische kinderen ontstaat vaak een groei- en ontwikkelingsachterstand.[1]
HCS-deficiëntie is goed behandelbaar met biotine. Het is daarom van groot belang de ziekte zo vroeg mogelijk op te sporen om meteen met behandeling te kunnen starten en klachten of verergering van reeds ontstane klachten te voorkomen.[2]
Etiologie
HCS-deficiëntie wordt veroorzaakt door mutaties in het HLCS-gen (21q22.1) wat leidt tot een verminderde activiteit van het HCS-enzym. Dit enzym is belangrijk bij de covalente binding van biotine aan de verschillende biotine-afhankelijke carboxylasen die deze vitamine nodig hebben voor hun activiteit. Het niet kunnen binden van biotine resulteert in multipele carboxylasedeficiëntie en de accumulatie van verschillende, specifieke afwijkende organische zuren.
Epidemiologie
HCS-deficiëntie is een heel zeldzame aangeboren metabole aandoening. De exacte prevalentie is onbekend, maar de jaarlijkse incidentie wordt geschat op 1/200.000 pasgeborenen.[1]
Prognose
Zonder vroege diagnose en behandeling is de mortaliteit hoog. De morbiditeit van bekende patiënten hangt af van het moment waarop de diagnose is gesteld en van de mate van beschadiging als gevolg van metabole crises.
Hielprik
Positief wanneer met tandem massaspectrometrie een afwijkend organische zurenprofiel (van o.a. 3-hydroxyisovaleriaanzuur, 3-methylcrotonylglycine, 3-hydroxypropionzuur, lactaat, methylcitraat en tiglylglycine)[3] wordt gezien. De diagnose kan worden bevestigd door het aantonen van onvoldoende HCS-activiteit in de leukocyten of fibroblasten of door DNA-onderzoek met mutatieanalyse in het HLCS-gen.[1]
Het komt voor dat de diagnose bij hielprikscreening wordt gemist.[4]
De ANS-MZ (Landelijke Adviescommissie neonatale screening Metabole Ziekten) heeft een richtlijn in de vorm van een flowchart opgesteld voor de werkwijze na positieve hielprikscreening.
Symptomen
De mogelijkheid van HCS-deficiëntie moet worden overwogen wanneer patiënten zich met de volgende symptomen presenteren, al dan niet tijdens een metabole crisis:
- tachypneu, Kussmaul-ademhaling en lethargie-coma bij hyperammoniëmie
- dehydratie
- huiduitslag of huidinfecties
- alopecia
- leermoeilijkheden, verstandelijke beperking
- afwijkende tonus, vertraagde motoriek en/of afwijkende motoriek
- ataxie
- spasticiteit
- groeiachterstand
- stuipen
- gehoorstoornis
- gezichtsstoornis
Zonder behandeling zullen de meeste baby’s met HCSD overlijden.[5]
Laboratoriumbevindingen bij presentatie
- hypoglykemie
- metabole acidose
- hyperammoniëmie
- trombocytopenie
- ketonurie
- anion gap organische zuren in de urine
Behandeling
De primaire behandeling voor HCS-deficiëntie is supplementatie van vrij biotine waardoor de klinische toestand van symptomatische patiënten met HCS-deficiëntie kan verbeteren en de ontwikkeling van sommige of alle symptomen bij asymptomatische patiënten kan worden voorkomen. De behandeling dient zo snel mogelijk na de diagnose te worden gestart en levenslang te worden voortgezet. Patiënten moeten worden gecontroleerd op later optredende complicaties en therapietrouw. Met tijdige en continue behandeling kunnen de symptomen aanzienlijk verminderen dan wel verdwijnen, hoewel sommige patiënten ondanks adequate behandeling complicaties ontwikkelen waardoor vaak hogere doses biotine vereist zijn.[1]
Medicatie
Biotine
De behandeling van HCS-deficiëntie bestaat uit levenslange biotinesuppletie (oraal als tablet of capsule). De dosering moet individueel worden bepaald. Voor de meeste patiënten is 10-20 mg per dag voldoende maar in sommige gevallen zijn hogere doseringen, variërend van 40-200 mg per dag geïndiceerd.[7] Om blijvende beschadiging door een ernstige metabole ontregeling te voorkomen, is het essentieel om behandeling met biotine te starten zodra de diagnose is gesteld. Doorgaans is er geen andere behandeling nodig; aanpassing van het dieet is alleen in heel ernstige gevallen van HCS-deficiëntie nodig.[7]
NB: het gaat om behandeling met vrij biotine! Er zijn verschillende biotinepreparaten vrij verkrijgbaar met een lage beschikbaarheid van vrij biotine waarbij op dit moment niet uitgesloten kan worden dat er alsnog symptomen ontstaan ondanks suppletie. Daarom is het advies om biotine te laten verstrekken via de ziekenhuisapotheek van het UMC (i.v.m. vergoeding via het ziekenhuisgebonden budget).
Noodprotocol
In het noodprotocol wordt voor iedere individuele patiënt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname, bij verminderd bewustzijn en bij operatieve ingrepen. Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie ‘Begeleiding kinderen’ en ‘Begeleiding volwassenen’.