Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Isovaleriaanacidurie (IVA OMIM #243500) is een zeldzame erfelijke stoornis veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym isovaleryl-CoA hydrogenase (IVD, EC 1.3.99.10). IVD is verantwoordelijk voor de derde stap van leucine afbraak; de omzetting van isovaleryl-CoA in 3-methylcrotonyl-CoA. IVA is een van de klassieke organoacidurieën, de overerving is autosomaal recessief. Een defect van het IVD enzym resulteert in accumulatie van derivaten van isovaleryl-CoA. Biochemisch wordt dit gekenmerkt door verhoogde plasma en urine waarden van isovaleriaanglycine, 3-OH isovaleriaanzuur en isovalerylcarnitine (Saudubray et al., 2011).

Er zijn verschillende vormen te onderscheiden waarin de ziekte zich kan presenteren: een ernstige neonatale vorm, een intermitterende vorm en een chronische progressieve vorm. De ernst kan variëren van zeer beperkte klachten tot frequente levensbedreigende metabole ontregelingen resulterend in ernstige neurologische en andere orgaanschade. Sinds 2007 worden in Nederland alle pasgeborenen gescreend op IVA door middel van de hielprik. Hierdoor doen de later optredende vormen zich bijna niet meer voor. Vroege diagnose en het opvolgen van de therapeutische interventies vermindert neonatale mortaliteit en verbetert de neurologische en cognitieve uitkomst voor de meerderheid van de kinderen met IVA (Grunert et al., 2012).  De behandeling van IVA bestaat uit een natuurlijk eiwitbeperkt dieet, zo nodig aangevuld met een specifiek aminozuurpreparaat, carnitine en glycine suppletie en een noodprotocol voor katabole situaties.

De prevalentie van IVA wordt geschat op 1 op 70.000 (variërend van 1:62.000 in Duitsland tot 1:360.00 in Italië) (Ensenauer et al., 2011).

Hielprik

Hielprikscreening

• Acylcarnitine analyse door tandem massa spectrometrie.
• Afwijkend indien isovalerylcarnitine + methylbutyrylcarnitine (C5) ≥ 0.1 μmol/L.
• Secundaire marker isovalerylcarnitine + methylbutyrylcarnitine/Acetylcarnitine (C5/C2) ≥ 0.06 μmol/L.

Ten tijde van de hielprikscreening zijn sommige patiënten al symptomatisch. (Grunert et al., 2012). Er is dan sprake van de ernstige neonatale vorm.
Middels de hielprikscreening worden ook patiënten met een milde IVA gedetecteerd waarvan onduidelijk is of zij zich ooit symptomatisch zouden hebben gepresenteerd.

Symptomen

Symptomen bij presentatie van ongescreende patiënten:

Ernstige neonatale vorm
Klachten treden meestal op na een symptoomvrij interval, variërend van enkele uren tot enkele weken na de geboorte.

Symptomen:

Zweetvoetengeur, voedingsproblemen, lethargie, dehydratie, hypotonie, myoclonieën, neurovegetatieve dysregulatie, cerebraal oedeem, coma, multi-orgaanfalen.

Intermitterende of late onset vorm
Presentatie op de leeftijd van enkele maanden tot in volwassenheid. Intermitterende episodes van metabole ontregeling met ketoacidose en hyperammoniëmie vaak uitgelokt door katabolisme of overmatige eiwitinname.

Symptomen:

Periodieke aanvallen van anorexie, hypotonie, lethargie, ataxie, focale neurologische afwijkingen, stupor-> coma, Reye syndroom.
Zeer zelden hepatomegalie en leverdysfunctie.

Chronische progressieve vorm
Langdurig bestaande aspecifieke klachten. Diagnose wordt soms pas gesteld tijdens een acute metabole ontregeling.

Symptomen:

Failure to thrive, chronisch braken, anorexie, osteoporose, hypotonie, psychomotore retardatie, recidiverende infecties (met name candida).

Laboratorium bevindingen bij presentatie:
Meestal is sprake van een mengbeeld van metabole acidose in combinatie met verhoogde waarden van lactaat en ammoniak, welke mild kunnen zijn. Vaak zijn er aanwijzingen voor beenmergdepressie. Serum glucose kan afwijkend zijn, zowel verhoogd als verlaagd. Elektrolytstoornissen kunnen voorkomen (o.a. hypocalciëmie).

Behandeling

De behandeling van patiënten met IVA bestaat uit onder andere een natuurlijk eiwitbeperkt dieet, L-carnitine en glycine suppletie en een individueel noodprotocol. Een uitzondering op deze behandeling vormt de groep met de milde/asymptomatische variant van IVA.

De doelen van de behandeling zijn:

• Minimaliseren vorming van toxische metabolieten: neurologische schade wordt voorkomen.
• Katabolisme als oorzaak voor ontregeling voorkomen of zo snel mogelijk opheffen.
• Goede groei- en voedingstoestand handhaven of bereiken.
• Lange termijneffecten trachten te voorkomen en complicaties op tijd onderkennen om te behandelen.
• Ondersteuning en behandeling bij neurologische problemen.

Dieet

Eiwitbeperkt dieet

Het doel van het eiwitbeperkte dieet is om vorming van toxische metabolieten tegen te gaan. Mensen met IVA krijgen een dieet met beperking van het essentiële aminozuur leucine. Leucine komt voor in alle eiwit bevattende voedingsmiddelen waardoor wordt aanbevolen om de totale hoeveelheid natuurlijk eiwit te beperken. Meestal kan volstaan met een lichte beperking van natuurlijk eiwit. Indien een sterke beperking nodig is, kan suppletie van de overige essentiële aminozuren dmv een aminozuurpreparaat zonder leucine nodig zijn. Een te geringe eiwitinname leidt tot een katabole voedingstoestand met failure to thrive, gewichtsverlies, huidafwijkingen en een verhoogde kans op een ontregeling van het metabolisme. Soms is het noodzakelijk om met behulp van sondevoeding een acceptabele voedingsstatus te bereiken.
De tolerantie voor natuurlijk eiwit is afhankelijk van de mate van enzymdeficiëntie, de leeftijd en de gezondheidsstatus van de patiënt. Door suppletie van carnitine en glycine kan een hogere tolerantie voor leucine worden bereikt. De benodigde hoeveelheid eiwit (natuurlijk eiwit en eventueel aminozuursuppletie) wordt bepaald aan de hand van de totale eiwitbehoefte voor de leeftijd en het gewicht. Dit wordt gecontroleerd aan de hand van de groei (gewicht, lengte en hoofdomtrek) en laboratorium onderzoek.(Carbasius Weber et al., 2011).

Vet en koolhydraten

Om een adequate inname van energie te waarborgen bij een eiwitbeperkt dieet, is een ruime inname van vetten en koolhydraten nodig. Dit wordt bemoeilijkt omdat veel voedingsstoffen die essentiële vetzuren bevatten, ook eiwitrijk zijn.
Bij patiënten met een eiwitbeperkt dieet worden regelmatig lage waarden van essentiële vetzuren gezien. Suppletie van omega-3, docosahexaeenzuur (DHA) en omega-6 vetzuren kan worden overwogen (Carbasius Weber et al., 2011).

Vitamines en mineralen

Meestal zijn vitamines, mineralen en spoorelementen toegevoegd aan de aminozuurpreparaten. Indien geen aminozuurpreparaat wordt gebruikt maar wel een (licht) eiwitbeperkt dieet wordt aangehouden, kan het nodig zijn om bepaalde vitamines, mineralen en spoorelementen te suppleren. Het is noodzakelijk om regelmatig de vitamine en mineralen intake van de patiënt te berekenen of de spiegels te meten.

Medicatie

L-carnitine en glycine

Voor patiënten met IVA wordt levenslange suppletie geadviseerd van l-carnitine en glycine. Beide stoffen verminderen accumulatie van isovaleryl-CoA door vorming van respectievelijk isovalerylcarnitine en isovalerylglycine. Deze metabolieten worden via de urine uitgescheiden. Mensen met IVA hebben vaak lage plasma carnitine waarden waardoor suppletie ook carnitinedepletie tegen gaat. (Itoh et al., 1996;Roe et al., 1984).

Dosering:

L-carnitine:   Kinderen 50-100mg/kg/dag.
                   Volwassenen doseren op geleide van carnitinespiegels; verdeeld over 3 doses per dag.

Streefwaarde van de carnitinespiegel ligt boven de onderwaarde van normaal. De bijwerkingen (diarree en vis-geur ) zijn mild en vaak voorbijgaand. Het is zelden reden om de dosering aan te passen.

Glycine: 150-300 mg/kg (Blau et al., 2012).
 

Behandeling milde/asymptomatisch variant IVA

Sinds opname van IVA in de hielprikscreening worden milde varianten van de ziekte gevonden. Het is niet duidelijke of behandeling bij deze patiënten nodig is. Het gebruik van een normaal dieet wordt geaccepteerd. Er wordt wel aanbevolen om:

• In katabole situaties extra voorzichtigheid te bieden door middel van een individueel noodprotocol.
• Daarnaast kan overwogen worden om bij lage vrije carnitine spiegels (<10 mmol/l), L-carnitine te suppleren (dosering 50 mg/kg/dag in 3dd p.o).

Prognose

De prognose voor patiënten met IVA is beter dan voor patiënten met andere organoacidurieën. Neurocognitieve- en psychomotore ontwikkeling verloopt normaal in meer dan 60% van de patiënten. Sommige patiënten hebben ondanks een normaal IQ wel leerproblemen. De prognose hangt af van het moment van diagnose en het starten met de behandeling. Hierbij geeft een zo vroeg mogelijk gestelde diagnose (zoals door screening) de beste uitkomst. (Grunert et al., 2012; Saudubray et al., 2011).
Bij patiënten met IVA kunnen voedingsproblemen voorkomen en anorexie met daarbij misselijkheid en braken. Groeiproblemen en osteoporose kunnen optreden ten gevolge van voedingsinsufficiëntie of anorexie. Bij kinderen is sondevoeding soms geïndiceerd (Carbasius Weber et al., 2011). Over het algemeen hebben kinderen met IVA een normale groei (Grunert et al., 2012).

Naast de mogelijke motorische dysfunctie en cognitieve effecten bij IVA, vooral afhankelijk van doorgemaakt ontregelingen, worden geen andere lange termijn complicaties gezien. Renale of cardiale problemen zoals bij andere organoacidurieën worden beschreven lijken niet voor te komen bij IVA.