Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Langeketen-3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie (LCHADD) of mitochondrieel trifunctioneel eiwitdeficiëntie (MTPD) zijn mitochondriële aandoeningen van de langeketenvetzuuroxidatie. Vóór toevoeging aan het hielprikscreeningprogramma in 2007 presenteerden de meeste patiënten zich op de kinderleeftijd.^[1] De ziekte kan zich manifesteren als een acute ontregeling met hypoketotische hypoglykemie, metabole acidose, hypotonie, leverziekte met hepatische encefalopathie, cardiomyopathie en hartritmestoornissen. Voor zowel LCHADD als MTPD zijn cases met hypoparathyreoïdie beschreven.^[2-4] De acute episodes worden vaak voorafgegaan door vasten en/of bijkomende ziekte en kunnen grotendeels voorkomen worden. Patiënten met LCHADD/MTPD kunnen ook chronische klachten ontwikkelen bestaande uit perifere neuropathie en pigmentaire retinopathie die niet verminderd lijken te worden door therapie.^[5] Plotse hartstilstand of wiegendood zijn zeldzamere presentaties van LCHADD. Bij zwangere vrouwen die drager zijn van een kind met LCHADD komt HELLP-syndroom en acute leververvetting tijdens zwangerschap (AFLP) vaker voor dan in de normale populatie.^{[6, 7]}

Niveau 3	Long Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (LCHADD, MIM 609016) and Mitochondrial Trifunctional Protein (MTP) Deficiency (MIM 609015) are autosomal recessive disorders of the fatty acid oxidation.[8]
Niveau 3	The mitochondrial trifunctional protein is an enzyme complex composed of three enzymes that catalyze the mitochondrial beta-oxidation of fatty acid: Long Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase (LCHAD), Long Chain Enoyl-CoA Hydratase (LCEH) and Long Chain Ketoacyl-CoA Thiolase (LCKAT).[9]
Niveau 3	The HADHA gene encodes LCHAD and LCEH, whereas the HADHB gene encodes LCKAT. Both enzymes are located at chromosome 2 (2p23). Mutations in either subunit of the MTP can result in MTP deficiency with reduced activity of all three MTP enzymes. The 1528 G>C mutation causing the missense mutation E510Q in the MTP α-subunit is frequent in patients with LCHADD.[10] No clear phenotype-genotype associating exists.[9, 11]
Niveau 3	MTP deficiency (MTPD) is characterized by decreased activity of all 3 enzymes, whereas LCHADD is caused by isolated LCHAD-enzyme deficiency.[10, 12]

Etiologie

LCHADD wordt veroorzaakt door de geïsoleerde deficiëntie van langeketen-3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase, een enzym van het mitochondrieel trifunctioneel eiwitcomplex, soms afgekort als (TFP) maar meestal als MTP, wat hier verder wordt aangehouden. MTP is een hetero-octameer van 4 alfa- en 4 bèta-subeenheden. LCHADD is het gevolg van mutaties in het HADHA-gen (2p23) dat codeert voor de alfa-subeenheid van MTP. Ongeveer 50% van de patiënten met LCHADD die van Europese oorsprong zijn, hebben in ten minste één allel de vaak voorkomende mutatie van de alfa-subeenheid 1528G>C, die gelegen is op de katalytische plaats van het LCHAD-domein.

Epidemiologie

In een meta-analyse^[13] wordt de prevalentie op basis van detectie via klinische symptomen geschat op 0,41 per 100.000 voor LCHADD en MTPD samen. Dit is gebaseerd op data van hoofdzakelijk Westerse populaties. De wereldwijde geboorteprevalentie wordt geschat op 1/250.000 voor geïsoleerde LCHAD-deficiëntie en 1/750.000 voor MTP-deficiëntie. Rond de Oostzee is de prevalentie echter hoger; de voorspelde geboorteprevalentie in Polen is 1/120.000 en 1/20.000 in de provincie Pommeren.

Niveau 3

The estimated prevalence varies from 1:250.000 (LCHADD) / 1:750.000 (MTP-deficiency) in the USA and Australia to 1:50.000 (LCHADD) in Sweden and 1:300.000 in the Netherlands.[14-16]

Prognose

De prognose voor LCHADD/MTPD-patiënten die naar aanleiding van symptomen werden gediagnosticeerd is over het algemeen minder goed dan voor patiënten die middels de hielprik worden gediagnosticeerd.^[17]

Hielprik

Afwijkend indien C16OH-carnitine ≥ 0,08 μmol/l.

De ANS-MZ (Landelijke Adviescommissie neonatale screening Metabole Ziekten) heeft een richtlijn in de vorm van een flowchart opgesteld voor de werkwijze na positieve hielprikscreening.

Symptomen

Presentatie bij ontregeling van ongescreende patiënten

Symptomen en kenmerken vanaf de geboorte:

• Hypoketotische hypoglykemie
• Hepatomegalie
• Cardiomyopathie en ritmestoornissen
• Rabdomyolyse en verhoogd creatine kinase (CK)
• Hypotonie en (motorische) ontwikkelingsachterstand
• Convulsies.

Niveau 3	The clinical spectrum of LCHADD and MTPD is broad and can involve hypoglycemia, myopathy, retinopathy and cardiomyopathy.[1, 9, 11, 18]
Niveau 3	As a result of the LCHADD or MTPD the long chain fatty acids cannot be oxidized. This leads to symptoms associated with energy deficiency in fatty acid oxidation-dependent tissue (heart, liver, muscle) and the toxic properties of accumulating intermediates. The symptoms can be triggered by prolonged fasting, exercise, infection, exposure to cold or fat-enriched diet.[11] Even in the fed state mitochondrial β-oxidation is an important source of energy for high energy consuming tissues, but it becomes essential when carbohydrate stores are depleted.[9] All these symptoms are reversible with sufficient supply of energy. However the severe form is still highly associated with neonatal death, since fulminant acute symptoms may be therapy-resistant and the patient may be deceased even before diagnosis.[9, 11]
Niveau 4	Peripheral neuropathy (causing progressive muscle weakness, muscular atrophy and sensory disorders) and retinopathy (with increasing visual field defects, deterioration of color vision and dark adaptation) are irreversible long-term complications in LCHADD and MTPD.[9, 11] These are possibly due to the toxic effect of the accumulation of hydroxyl acylcarnitines.[11] Another hypothesis is that docosahexanoic acid (DHA) deficiency plays a role in pigmentary retinopathy.[19] Peripheral neuropathy is most common in MTPD (80%), whereas retinopathy is more common in LCHADD patients (30-50%).[11] Some cases of hypoparathyroidism are reported for both LCHADD and MTPD.[2, 3]
Niveau 4	Furthermore, pregnant mothers carrying a child with LCHADD or MTPD are at risk for HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) and AFLP (Acute Fatty Liver of Pregnancy).[6, 20]

Presentatie op adolescente of volwassen leeftijd:

• Spierpijn na vasten, (intensieve) inspanning of bij ziekte (koorts)
• Rabdomyolyse en myoglobinurie na vasten, (intensieve) inspanning of bij ziekte (koorts)
• Nierfalen bij frequente, forse myoglobinurie, indien niet adequaat behandeld met hyperhydratie.

Langetermijncomplicaties:

• Progressieve spierzwakte en atrofie bij perifere neuropathie
• Retinopathie (o.a. gezichtsvelduitval).

De meeste klachten zijn reversibel bij behandeling, met uitzondering van de klachten als gevolg van de perifere neuropathie of retinopathie.

Behandeling

Dieet

Op dit moment vormt dieetbehandeling de enige vorm van therapie.

Kernpunten in het dieet zijn:

• de maximale vastenperiode
• de vetinname ten opzichte van energieaanbod
• de MCT/LCT-verhouding in de voeding (MCT: middellangeketenvetzuren)
• het voorkomen van deficiënties (vetoplosbare vitamines en essentiële vetzuren).

Patiënten met LCHADD/MTPD krijgen een langeketenvetbeperkt dieet, verrijkt met MCT-vetten. Het dieet zal per patiënt op maat worden samengesteld en begeleiding door een in metabole ziekten gespecialiseerde diëtist is daarbij noodzakelijk.

De maximale voedingspauze kan gedurende het eerste jaar geleidelijk worden uitgebreid. Over het algemeen wordt de volgende richtlijn aangehouden:

De maximale vastenperiode is 3 uur bij 3 maanden, 4 uur bij 4 maanden, 5 uur bij 5 maanden, 6 uur bij 6 maanden, 7 uur bij 7 maanden en maximaal 8 uur vanaf de leeftijd van 8 maanden.

Of er sprake is van een adequate vastenperiode kan worden gecontroleerd door middel van Creatine Kinase (CK) controle. Bij afwijkende waarden van het CK dient de voedingspauze verkort te worden en/of het dieet te worden aangepast (soms is nachtelijke sondevoeding noodzakelijk).

Tijdens episodes van ziekte is het advies om onder andere de maximale vastenperiode aan te passen.

Om stapeling van mogelijk toxische metabolieten te voorkomen, wordt bij LCHADD/MTPD-patiënten een langeketenvetbeperking aangehouden (20-30% van het totale energieaanbod). Langeketenvetten in het dieet worden vervangen door MCT met een beperking tot 10% LCT van het totale vetaanbod.^[21]

Bij een sterke vetbeperking en bij sterke LCT-beperking in de voeding ontstaat risico op deficiënties van essentiële vetzuren en vetoplosbare vitamines, waarvoor suppletie nodig kan zijn.

Bij ziekte wordt aangeraden de maximale voedingspauze te halveren. Als bij ziekte de voedingsinname niet gewaarborgd kan worden, dan is dit over het algemeen een indicatie voor opname en het direct starten van intraveneuze toediening van glucose of continue sondevoeding.

Indien patiënten kunnen sporten, is het van belang voorafgaand aan de inspanning het dieet hierop aan te passen.

Niveau 3	The main purpose of the therapeutic interventions is to secure sufficient caloric intake during periods of metabolic stress and fasting and to prevent the accumulation of β-oxidation intermediates. Therefore fasting should be avoided and adequate energy intake should be provided during infections and other fast-inducing conditions. In addition, a restriction of LCT (Long Chain Triglyceride) intake, supplementation with MCT (Medium Chain Triglyceride) and a high carbohydrate diet is recommended.[10, 19, 20]
Niveau 4	The use of uncooked cornstarch at bedtime might be considered as a slowly released form of glucose.[8]
Niveau 4	Carnitine supplementation is considered controversial, since the accumulation of long chain acylcarnitine esters possibly causes (ischemic) cardiac muscle pathology. At this time it is not known if the benefit of preventing carnitine deficiency outweighs this potential cardiac risk. Therefore oral carnitine administering is currently recommended only to prevent carnitine deficiency in plasma.[9, 20]
Niveau 4	Essential long chain fatty acid supplements are recommended in case of deficiency. Low plasma concentrations of docosahexanoic acid (DHA) have been found in a few LCHADD patients and after supplementation improvement has been reported in vision and nerve conduction.[22, 23]

Medicatie

• Essentiële vetzuren (EFA)-suppletie: kan worden gegeven bij EFA-deficiëntie op indicatie.
• Vitaminesuppletie bij gebleken tekorten (lab).
• Carnitine: in principe uitsluitend geven bij bewezen carnitinedeficiëntie.
• Vaccinaties volgens schema Rijksvaccinatieprogramma (RVP) en griepprik.

Noodprotocol

In het noodprotocol wordt voor iedere individuele patiënt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname, bij verminderd bewustzijn en bij operatieve ingrepen. De belangrijkste maatregel is het voorkomen van een hypoglykemie.

Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie ‘Begeleiding – Kinderen’ en ‘Begeleiding – Volwassenen’. Het noodprotocol voor volwassenen is beschikbaar op de INVEST-website: www.investof.nl/noodprotocollen/. Hier is ook een protocol met maatregelen ter voorkoming van ontregeling in de thuissituatie te vinden. Een template noodprotocol voor kinderen is als pdf toegevoegd aan dit zorgpad.

Niveau 4	The main goal is to provide sufficient glucose to stimulate insulin secretion to levels that will not only suppress fatty acid oxidation in liver and muscle but also block adipose tissue lipolysis.[8]
Niveau 4	In case of an acute episode the following measures are recommended:[24] ∙ Assess potential precipitants for metabolic decompensation (dehydration, fever, infection) ∙ If the patient is in a poor condition, check blood glucose, electrolytes, blood gas, ammonia and liver function tests. ∙ Check for cardiac symptoms (disturbed rhythm or cardiomyopathy) ECG, chest X-ray and/or cardiac echo. ∙ Start continuous glucose infusion in case of insufficient (oral) intake, vomiting, dehydration, hypoglycaemia, metabolic acidosis or decreased alertness. ∙ Correct hypoglycaemia and/or metabolic acidosis. ∙ Use intravenous glucose fluid with adequate electrolyte levels. ∙ Treat precipitating factors to minimize further catabolism. ∙ Increase glucose infusion if the patient fails to improve.
Niveau 4	The following perioperative measures are recommended in LCHADD:[25] ∙ Stress-avoiding premedication should be given preoperatively. ∙ Thorough preoperative cardiac evaluation, including electro- and echocardiography. ∙ Glucose infusion (adapted to age and weight) should be given pre-, per- and postoperative. ∙ Glucose and CK should be monitored per- and postoperative. ∙ Use of propofol for short duration procedures might be considered[26]; use of succinylcholine and non-depolarizing muscle relaxants is controversial.