Diagnostiek
Laboratoriumbevindingen
Vaststellen diagnose MADD
De diagnose van MADD wordt vastgesteld in een indexpatiënt door karakteristieke verhoging van verschillende acylcarnitines in het bloed, in combinatie met verhoogde uitscheiding van meerdere karakteristieke organische zuren in de urine en/of door identificatie van biallelische pathogene varianten in ETFA, ETFB of ETFDH.
- Plasma of bloedspot acylcarnitines: verhogingen van C4, C5, C5DC, C6, C8, C10, C12, C14:1, C16 en C18:1. Er kan gebruik worden gemaakt van de GA-II Index [C4xC5 x C8 x C14] / [C0xC3].[12]
|
Niveau 4 |
Newborn screening (NBS) using tandem mass spectrometry (MS/MS) permits detection of neonates with Glutaric Aciduria-Type II (GA-II). Using the New England Newborn Screening Program, Sahai et al. found that milder forms of GA-II and some GA-II carriers are identified by newborn screening, in addition to the severe form of GA-II. Some positive screens classified as FP may be affected with a milder form of the disorder. Characteristic GA-II profiles, quantified as GA-II indexes, may be utilized to predict probability of disorder and direct urgency of intervention for positive screens.[12] |
- Urine organische zuren: verhogingen van lactaat, glutaarzuur, 2-hydroxyglutaarzuur, 2-hydroxyboterzuur, 2-hydroxyisocapronzuur, 3-hydroxyisovaleriaanzuur, 5-hydroxyhexaanzuur, ethylmaloniczuur, adipinezuur, suberinezuur, sebacinezuur en overige dicarbonzuren. Diverse acylglycines, zoals isobutyrylglycine, isovalerylglycine, hexanoylglycine en suberylglycine.
- DNA-diagnostiek: analyse van ETFA, ETFB en ETHDH.
De meerderheid van de personen met type III MADD heeft pathogene varianten in ETFDH.[13]
|
Niveau 4 |
As the clinical picture of late-onset forms of MADD is highly variable with symptoms ranging from acute metabolic decompensations to chronic, mainly muscular problems or even asymptomatic cases, Grünert analyzed and evaluated 350 cases of late-onset MADD reported in the literature to date in order to establish the diagnostic parameters. One of the things she found was that the vast majority of patients carry mutations in the ETFDH gene (93%), while mutations in the ETFA (5%) and ETFB (2%) genes are the exceptions.[13] |
Enzymdiagnostiek van ETF-ETFDH is niet eenvoudig beschikbaar. In aanvulling op DNA-diagnostiek kan een vetzuuroxidatiefluxanalyse worden uitgevoerd in gekweekte huidfibroblasten met behulp van [9,10-3H]oleïnezuur en [9,10-3H]myristinezuur.
In aanvulling op ETFA, ETFB en ETFDH kunnen MADD-achtige klinische en/of biochemische fenotypen worden veroorzaakt door varianten in genen die geassocieerd zijn met riboflavinetransportstoornissen (d.w.z. SLC52A1, SLC52A2, en SLC52A3, corresponderend met OMIM #615026, #614707 en #211530/211500) en FAD-defecten (d.w.z. SLC25A32 en FLAD1, corresponderend met OMIM #616839 en #255100).
Vaststellen fenotypische uitgangssituatie bij (verdenking op) MADD
Gebaseerd op de in de literatuur beschreven symptomen is een MADD disease severity scoring system (MADD-DS3) gemaakt die zes ziektedomeinen identificeert, samen met drie andere items (zie de tabel op pagina 10 in de pdf-versie van dit zorgpad).[14]
MADD-patiënten met een type I- of type II-presentatie hebben significant vaker symptomen binnen (een combinatie van) het cardiale, centraal zenuwstelsel-, lever- en respiratoire domein.
Aanvullend onderzoek
Indien de diagnose MADD bij een patiënt bevestigd is, is genetische counseling geïndiceerd. Tevens wordt aanbevolen om onderzoek naar MADD bij ongescreende broers en/of zussen binnen het gezin te verrichten en screening bij ouders te overwegen, zeker als de anamnese verdacht is voor MADD (zoals acute ziekenhuisopnames, vastenintolerantie, spierklachten).
Differentiaaldiagnose
Afhankelijk van het klinische hoofdprobleem, kunnen er de volgende differentiaaldiagnostische mogelijkheden zijn:
|
Gen(en) |
Aandoening |
Overerving |
Overeenkomsten met MADD |
Verschillen met MADD |
|
FLAD1 |
MADD-like illness (OMIM #255100) |
AR |
|
|
|
SLC52A1 |
Transient MADD-like illness in neonates (OMIM #615026) |
AD |
|
|
|
SLC52A2 SLC52A3 |
Brown-Vialetto-Van Laere syndroom (zie transient MADD-like illness in neonates) (OMIM #614707 en #211530/211500) |
AR |
|
|
|
SLC25A32 |
Riboflavin-responsive exercise intolerance (OMIM #616839) |
AR |
|
|
Tabel 3. Aandoeningen van het riboflavine- of FAD-metabolisme met klinische en biochemische overeenkomsten met MADD. AR = autosomaal recessief; AD = autosomaal dominant
|
Gen(en) |
Aandoening |
Overerving |
Biochemie |
|
Vetzuuroxidatie |
|
|
Non-ketotische hypoglykemie >> hyperammoniëmie / metabole acidose |
|
SLC22A5 |
Systemische carnitinedeficiëntie (OMIM #212140) |
AR |
|
|
CPT1A |
CPT1A-deficiëntie (OMIM #255120) |
AR |
|
|
SLC25A20 |
Carnitine-acylcarnitine-translocasedeficiëntie (OMIM #212138) |
AR |
|
|
CPT2 |
CPT2-deficiëntie (OMIM #600650) |
AR |
|
|
ACADVL |
VLCAD-deficiëntie (OMIM #201475) |
AR |
|
|
HADHA |
LCHAD-deficiëntie (OMIM #609016) |
AR |
|
|
HADHB |
Mitochondriaal trifunctioneel proteïne-deficiëntie (OMIM #609015) |
AR |
|
|
Ureumcyclus |
|
|
Hyperammoniëmie >> andere afwijkingen |
|
NAGS |
N-acetylglutamaat-synthetasedeficiëntie (OMIM #237310) |
AR |
|
|
CPS1 |
CPS1-deficiëntie (OMIM #237300) |
AR |
|
|
OTC |
OTC-deficiëntie (OMIM #311250) |
XL |
|
|
ASS1 |
Citrullinemie (type 1) (OMIM #603470) |
AR |
|
|
ASL |
ASL-deficiëntie (OMIM #207900) |
AR |
|
|
Organoacidurie |
|
|
Metabole acidose >> hyperammoniëmie |
|
MMA |
Methylmalonacidemie (OMIM #251000) |
AR |
|
|
PA |
Propionacidemie (OMIM #606054) |
AR |
|
|
IVA |
Isovaleriaanacidemie (OMIM #243500) |
AR |
|
|
Mitochondriopathie |
|
Variabel |
Variabel |
Tabel 4. Acuut neonataal presenterende aandoeningen met klinische en biochemische overeenkomsten met type I en type II MADD. AR = autosomaal recessief; XL = X-gebonden (X-linked)
|
Gen |
Aandoening |
Episodes van braken, nonketotische hypoglykemie en leverdisfunctie |
Inspanningsintolerantie en spierzwakte |
|
Vetzuuroxidatie |
|
|
|
|
SLC22A5 |
Systemische carnitinedeficiëntie (OMIM #212140) |
+ |
+ |
|
CPT1A |
CPT1A-deficiëntie (OMIM #255120) |
+ |
|
|
SLC25A20 |
Carnitine-acylcarnitine-translocasedeficiëntie (OMIM #212138) |
+ |
|
|
CPT2 |
CPT2-deficiëntie (OMIM #600650) |
+ |
+# |
|
ACADVL |
VLCAD-deficiëntie (OMIM #201475) |
+ |
+# |
|
ACADM |
MCAD-deficiëntie (OMIM #201450) |
+ |
|
|
Glycogeen-stapelingsziekten |
|
|
|
|
PYGM |
GSD V (OMIM #232600) |
|
+# |
|
PFKM |
GSD VII (OMIM #232800) |
|
+# |
|
PGAM2 |
GSD X (OMIM #261670) |
|
+# |
|
LDHA |
GSD XI (OMIM #612933) |
|
+# |
|
ALDOA |
GSD XII (OMIM #611881) |
|
+# |
|
ENO3 |
GSD XIII (OMIM #612932) |
|
+# |
|
PGM1 |
GSD XIV (OMIM #614921) |
|
+# |
Tabel 5. Later presenterende aandoeningen met klinische en biochemische overeenkomsten met type III MADD. # Met recidiverende rabdomyolyse.
|
Gen(en) |
Aandoening |
Overerving |
Overeenkomsten met MADD |
Verschillen met MADD |
|
ABHD5 |
Neutrale vetstapelingsziekte met ichthyose OMIM #275630) |
AR |
|
|
|
PNPLA2 |
Neutrale vetstapelingsziekte met myopathie (OMIM #610717) |
AR |
|
|
Tabel 6. Vetstapelingsziekten van de spieren
Prenatale diagnostiek
Prenatale diagnostiek is mogelijk en kan indien gewenst besproken worden met de klinisch geneticus. Hij kan uitleg geven over de procedure en de potentiële risico’s ervan. Als ouders met een in de familie bekende variant in één van de MADD-genen een kinderwens hebben, kunnen zij worden doorverwezen naar de klinisch geneticus voor counseling over prenatale diagnostiek.
Erfelijkheidsadvies
MADD erft autosomaal recessief over. Erfelijkheidsadvies kan worden gegeven door de hoofdbehandelaar of eventueel de klinisch geneticus.