Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Multipele acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie (MADD; OMIM #231680; ORPHA:26791; synoniem: glutaaracidurie type 2) wordt veroorzaakt door een defect in de elektronentransferflavoproteïne (ETF) of het ETF dehydrogenase. ETF is een heterodimeer eiwit in de mitochondriële matrix, samengesteld uit alfa- en bèta-subeenheden. ETF accepteert elektronen van verschillende acyl-CoA-dehydrogenasen die betrokken zijn bij de vetzuuroxidatie (short-chain acyl-CoA dehydrogenase, medium-chain acyl-CoA dehydrogenase en very long-chain acyl-CoA dehydrogenase) en ook van sommige dehydrogenasen die betrokken zijn bij het aminozuur- (isovaleryl-CoA dehydrogenase (leucinemetabolisme), short-/branched-chain acyl-CoA dehydrogenase (isoleucinemetabolisme), isobutyryl-CoA dehydrogenase (valinemetabolisme), alfa-ketoadipinezuur dehydrogenase, glutaryl-CoA dehydrogenase (lysine- en tryptofaanmetabolisme)) en cholinemetabolisme. De elektronen worden vervolgens overgebracht naar ETF-dehydrogenase (ETF-DH), gelegen in de mitochondriële binnenmembraan, dat vervolgens elektronen overdraagt aan ubiquinon (co-enzym Q) in de elektronentransportketen. Een defect in het ETF-ETFDH-complex leidt dus tot multipele acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie (MADD) en aantasting van het metabolisme van verschillende aminozuren en choline. De fenotypische indeling onderscheidt:

• Type I: Neonatale aanvang met aangeboren afwijkingen
• Type II: Neonatale aanvang zonder aangeboren afwijkingen
• Type III: Milde en/of latere aanvang

Etiologie
De overerving is autosomaal recessief met varianten in een van de volgende genen:

• ETFA (OMIM #608053)
• ETFB (OMIM #130410)
• ETF-DH (OMIM #231675)

Disfunctie van één van deze twee flavoproteïnen leidt tot verminderde mitochondriële vetzuuroxidatie.

Epidemiologie
De exacte prevalentie van MADD is niet bekend. In 2018 was het geschatte totale aantal patiënten in de Europese Unie (EU) 120, zoals onderzocht door het European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (MetabERN) (niet-gepubliceerde gegevens). Dit zou resulteren in een minimale prevalentie van 0,01 : 50.000 (geschatte populatie van de EU door Eurostat: 512,6 miljoen per 1 januari 2018).
In wetenschappelijke publicaties over de ervaringen met uitgebreide hielprikscreening van pasgeborenen varieerde de prevalentie van MADD per 50.000 gescreende pasgeborenen van 0,11 (in Australië) tot 0,23 (de staat New England, in de VS) tot 0,48 (Portugal), terwijl dit in Singapore 0,74 en de Verenigde Arabische Emiraten 0,85 betrof.

Prognose
Er zijn nauwelijks goede longitudinale, langetermijnstudies van MADD-patiënten die tezamen een beeld van het natuurlijk beloop van de aandoening schetsen, zonder bias. De prognose is bovendien variabel, afhankelijk van het MADD-type en de behandeling. MADD kan zich presenteren als acuut overlijden (bijvoorbeeld wiegendood, sudden infant death syndrome, sudden unexpected death.^[1] Meestal overlijden kinderen met type I MADD binnen de eerste week van het leven. Volgens de oudere literatuur overlijden ook de meeste kinderen met type II MADD tijdens de eerste week/weken van het leven, meestal aan ernstige cardiomyopathie. Sommigen hebben een aantal maanden overleefd. Recent is gebleken dat natrium D,L-3 hydroxyboterzuur (3HB) de overleving significant verbetert voor patiënten met type II MADD.^[2]

Hielprik

Bij het gereedkomen van de eerste versie van dit zorgpad is MADD in Nederland niet opgenomen in het programma van de hielprikscreening. In Nederland categoriseerde De Gezondheidsraad MADD in 2015 als ziekte in categorie 3, dat wil zeggen een ziekte waarbij door neonatale screening geen aanmerkelijke gezondheidswinst wordt geboekt.^[3]
In de Verenigde Staten is MADD in 2006^[4] aangewezen als een secondary target in het Recommended Uniform Screening Panel. Screening op MADD wordt in sommige andere landen (Australië, België, Hongarije, Italië, Noorwegen, Oostenrijk, Portugal, Singapore, Spanje, Verenigde Arabische Emiraten, sommige staten in de Verenigde Staten, IJsland, Zweden) wel verricht middels acylcarnitine-analyse door tandem massaspectrometrie.^{[5, 6]}

Land	Leeftijd van bloedafname	Acylcarnitines + afkapgrenzen
Australië[7]	48 – 72 uur	–
Portugal[8]	Dag 3 – dag 6	Multiple verhogingen van C4 tot C18
Global[9]		C4, C5, C6, C8, C10, C5-DC, C12:1, C12, C14:2, C14:1, C14, C4/C2, C4/C3, C5/C0, C5/C2, C5/C3, C8/C2, C5-DC/C5-OH, C14:1/C2, C14:1/C16
Singapore[10]	Gemiddeld 47,9 uur	C6 > 0,20
Verenigde Arabische Emiraten[11]	48 uur	–
Verenigde Staten[12]	24 – 72 uur	Hoog risico: verhoging van 2 of meer acylcarnitines plus GA-II Index [C4xC5 x C8 x C14] / [C0xC3] ≥ 0,005 Risico: GA-II Index ≥ 0,005

Tabel 1. Informatie van diverse hielprikscreeningen voor MADD

In gezinnen waar eerder (al dan niet d.m.v. de hielprikscreening) een kind is gediagnosticeerd met MADD, is het risico op herhaling tot 25% verhoogd bij iedere volgende zwangerschap van ouder(s). MADD kan al ernstige klachten en/of symptomen geven voor of tijdens de periode waarin de uitslag van de hielprik bekend wordt. Bij pasgeborenen met MADD kunnen al afwijkende (ratio’s van) acylcarnitines detecteerbaar zijn in navelstrengbloed en in hielprikbloed afgenomen op de geboortedag en de eerste dagen erna. Dit is op basis van vooralsnog niet gepubliceerde ervaringen in het expertisecentrum. Daarom is er een protocol ter verbetering van de patiëntenzorg door vroege diagnostiek en voortijdige behandeling.

Symptomen

Type I MADD-patiënten worden vaak prematuur geboren en presenteren zich met hypotonie, hepatomegalie en ernstige non-ketotische hypoglykemie, metabole acidose en hyperammoniëmie binnen de eerste 24 uur van het leven. Ze hebben meestal dysplastische nieren met meerdere cysten en ze vertonen soms ook faciale dysmorfe kenmerken (laag ingeplante oren, hoog voorhoofd, hypertelorisme en hypoplastisch middengezicht), voeten met bolle voetzolen en afwijkingen van de uitwendige geslachtsorganen.
Type II MADD-patiënten presenteren zich meestal binnen de eerste 24-48 levensuren met hypotonie, tachypneu, hepatomegalie, metabole acidose en hypoketotische hypoglykemie.
Type III MADD-patiënten vertonen een breed klinisch spectrum van de ziekte, variërend van intermitterende episodes van braken, metabole acidose en hypoketotische hypoglykemie (+/- cardiale betrokkenheid) tijdens de eerste levensmaanden tot de adolescente/volwassen presentatie met acute Reye-achtige ziekte met encefalopathie, rabdomyolyse, hypoglykemie, metabole acidose, hyperammoniëmie en vetstapelingsmyopathie. Deze laatste subgroep reageert vaak op farmacologische doses van riboflavine. Om die reden wordt ook wel gesproken over riboflavin-responsive MADD (rr-MADD).

Symptomen
•    Metabool: neonatale acidose, hypoglykemie
•    Divers: zweetvoetengeur, muffe ademgeur, neonatale sterfte (frequent)
•    Gastro-intestinaal: misselijkheid, braken, steatosis hepatis, hepatomegalie, hepatische periportale necrose
•    Neurologisch: hypoglykemisch coma, spierzwakte, musculaire hypotonie
•    Hoofd/hals: faciale dysmorfie, macrocefalie, cerebrale pachygyrie, cerebrale gliose, grote voorste fontanel, hoog voorhoofd, vlakke neusbrug, telecanthus, aangeboren cataract, misvormde oren
•    Huid: icterus
•    Respiratoir: ademnood, longhypoplasie
•    Urogenitaal: selectieve proximale tubulaire schade, renale corticale cysten, polycysteuze nieren, genitale defecten

Laboratoriumbevindingen bij presentatie
•    Non-ketotische of hypoketotische hypoglykemie
•    Metabole acidose
•    Hyperammoniëmie
•    Verhoogd ALAT, ASAT, CK, NT-proBNP

Behandeling

Aanbevolen eerste beoordeling en behandeling bij (verdenking op) MADD bij een pasgeborene
Na de ABC-benadering is de initiële metabole behandeling sterk afhankelijk van het klinisch (hoofd)probleem, of de combinatie van problemen: hypoglykemie, metabole acidose, hyperammoniëmie, rabdomyolyse, cardiomyopathie, aritmieën en carnitinedeficiëntie.

Dieet
Kernpunten in het dieet zijn:

• de maximale vastenperiode
• restrictie van de vet- en (in mindere mate) eiwitinname
• het voorkomen van deficiënties (vetoplosbare vitamines en essentiële vetzuren)
• dieet bij ziekte
• noodprotocol.

Er bestaat geen formele richtlijn waar de duur van de maximale vastenperiode gedurende stabiele metabole omstandigheden staat vermeld. Diverse benaderingen zijn in gebruik:

• Volgens GeneReviews:^[15]
  • Tussen geboorte en leeftijd 3 mnd: frequente voedingen (elke 2-3 uur)
  • Vanaf 4 maanden 4 uur, als het goed wordt verdragen
  • Uit te breiden met 1 uur om de 2 maanden daarna, tot 8 uur bij 1 jaar
  • Tussen 1 en 2 jaar: maximaal 10 uur
  • Na 2 jaar: tot 12 uur
• Volgens de aanbevelingen voor patiënten met langeketenvetzuuroxidatiestoornissen:^[16]
  • Pasgeborenen: 3 uur, ook ’s nachts
  • <6 maanden: tot 4 uur, ook ’s nachts; bij goed gevoede baby’s kan ’s nachts vasten worden verlengd tot 6 uur vanaf de leeftijd van 3 maanden.
  • >6 maanden: 4 uur overdag, 6 (-8) uur ’s nachts; bij goed gevoede baby’s kan ’s nachts vasten worden verlengd tot 8 uur vanaf de leeftijd van 6 maanden.
  • >12 maanden tot 3 jaar: 4 uur overdag, 10 (-12) uur ’s nachts
  • 4-7 jaar: 4 uur overdag, 10 (-12) uur ’s nachts
• Zorgpad VLCADD: De maximale vastenperiode is 3 uur bij 3 maanden, 4 uur bij 4 maanden, 5 uur bij 5 maanden, 6 uur bij 6 maanden, 7 uur bij 7 maanden en maximaal 8 uur vanaf 8 maanden.

Bij type I en II MADD-patiënten kan een sterke vetbeperking (20-30% van het totale energieaanbod) met een beperking tot 10% langeketentriglyceride (LCT) van het totale vetaanbod noodzakelijk zijn. Bij een sterke vetbeperking en bij sterke LCT-beperking in de voeding ontstaat risico op deficiënties van essentiële vetzuren en vetoplosbare vitamines, waarvoor suppletie nodig kan zijn.

Bij ziekte (bij (een combinatie van) koorts, minder eigen intake, verhoogde verliezen) wordt aangeraden de maximale voedingspauze te halveren. Indien het ziekteplan en/of continue sondevoeding niet worden verdragen, kan toediening van de noodoplossing (ORS + maltodextrine) volgens het noodprotocol een tussenstap zijn, voordat intraveneuze toediening van glucose 10% moet worden gestart.

Medicatie
Riboflavine
Achtergrond: Riboflavine wordt omgezet in FAD, wat een cofactor is voor zowel ETF als ETFDH. Door het FAD-niveau te verhogen, stabiliseert riboflavinesuppletie in sommige MADD-patiënten (meestal met een late klinische presentatie) het ETFDH-enzym en verbetert het dus de activiteit ervan. Circa 98% van de MADD-patiënten met late klinische presentatie reageert op riboflavine.^[13]
Indicaties: Riboflavinesuppletie moet worden geprobeerd bij alle MADD-patiënten, ongeacht de moleculair-genetische oorzaak.
Dosering: 100-300 mg/dag in 3 doses.

(Levo)carnitine
Achtergrond: Carnitine wordt gesynthetiseerd in de nieren en de lever uit de aminozuren lysine en methionine en komt ook voor in dierlijke producten. Carnitine speelt een belangrijke rol in het transport van vetzuren naar het cytoplasma van de mitochondriën. De natuurlijke vorm is de enantiomeer L-carnitine (of levocarnitine).
Indicaties en doseringen: Bij ernstige carnitinedeficiëntie of carnitinedepletie, indien er geen ECG-afwijkingen zijn: start levocarnitine intraveneus 50-100 mg/kg/dag, 4 x daags.
Bij minder ernstige carnitinedeficiëntie: start oraal levocarnitine 100 mg/kg/dag in 3 – 4 doses bij een stabiele patiënt.
Cave hartritmestoornissen als gevolg van accumulatie van langeketenacylcarnitines tijdens acute metabole crisis.

Co-enzym Q10
Achtergrond: Secundaire co-enzym Q10-deficiëntie is geobserveerd bij MADD-patiënten.[17] Co-enzym Q10 is de elektronenacceptor van het ETF/ETFDH-complex. De antioxiderende eigenschappen van co-enzym Q10 zijn ook gunstig.
Indicaties: Net als riboflavine kan co-enzym Q10-suppletie worden geprobeerd bij alle MADD-patiënten.
Dosering: 60-240 mg/dag, 2 x daags.

Niveau 5

Coenzyme Q10 (CoQ10) is essential for the energy production of the cells and as an electron transporter in the mitochondrial respiratory chain. CoQ10 links the mitochondrial fatty acid β-oxidation to the respiratory chain by accepting electrons from electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase (ETF-QO). Recently, it was shown that a group of patients with the riboflavin-responsive form of multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency (RR-MADD) carrying inherited amino acid variations in ETF-QO also had secondary CoQ10 deficiency with beneficial effects of CoQ10 treatment, thus adding RR-MADD to an increasing number of diseases involving secondary CoQ10 deficiency. In this study, we show that moderately decreased CoQ10 levels in fibroblasts from six unrelated RR-MADD patients were associated with increased levels of mitochondrial reactive oxygen species (ROS). Treatment with CoQ10, but not with riboflavin, could normalize the CoQ10 level and decrease the level of ROS in the patient cells. Additionally, riboflavin-depleted control fibroblasts showed moderate CoQ10 deficiency, but not increased mitochondrial ROS, indicating that variant ETF-QO proteins and not CoQ10 deficiency are the causes of mitochondrial ROS production in the patient cells. Accordingly, the corresponding variant Rhodobacter sphaeroides ETF-QO proteins, when overexpressed in vitro, bind a CoQ10 pseudosubstrate, Q10Br, less tightly than the wild-type ETF-QO protein, suggesting that molecular oxygen can get access to the electrons in the misfolded ETF-QO protein, thereby generating superoxide and oxidative stress, which can be reversed by CoQ10 treatment.[17]

Experimentele behandeling
Natrium D,L-3 hydroxyboterzuur (3HB)
Achtergrond: Ketonlichamen vervangen niet alleen de ontbrekende endogene ketogenese ten behoeve van de energievoorziening, maar bieden ook bouwstenen voor myelinesynthese in de hersenen.^[18] De effectiviteit en veiligheid van 3HB zijn beschreven in een internationale, retrospectieve multicenter studie.^[19]
Indicaties en doseringen: Preventie en behandeling van de verschijnselen van hart, centraal zenuwstelsel, perifeer zenuwstelsel, spieren en ademhalingsstelsel (met name ook diafragmaparese).
Doseringen zijn beschreven van 900 mg/kg/dag[20] tot 2600 mg/kg/dag.^[21]

Niveau 5

D,L-3-hydroxybutyrate (D,L-3-HB, a ketone body) treatment has been described in several inborn errors of metabolism, including MADD. Van Rijt et al. aimed to improve the understanding of enantiomer-specific pharmacokinetics of D,L-3-HB. Using UPLC-MS/MS, they analyzed D-3-HB and L-3-HB concentrations in blood samples from three MADD patients, and blood and tissue samples from healthy rats, upon D,L-3-HB salt administration (patients: 736-1123 mg/kg/day; rats: 1579-6317 mg/kg/day of salt-free D,L-3-HB). D,L-3-HB administration caused substantially higher L-3-HB concentrations than D-3-HB. In MADD patients, both enantiomers peaked at 30 to 60 minutes, and approached baseline after 3 hours. In rats, D,L-3-HB administration significantly increased Cmax and AUC of D-3-HB in a dose-dependent manner (controls vs ascending dose groups for Cmax : 0.10 vs 0.30-0.35-0.50 mmol/L, and AUC: 14 vs 58-71-106 minutes*mmol/L), whereas for L-3-HB the increases were significant compared to controls, but not dose proportional (Cmax : 0.01 vs 1.88-1.92-1.98 mmol/L, and AUC: 1 vs 380-454-479 minutes*mmol/L). L-3-HB concentrations increased extensively in brain, heart, liver, and muscle, whereas the most profound rise in D-3-HB was observed in heart and liver. Their study provides important knowledge on the absorption and distribution upon oral D,L-3-HB. The enantiomer-specific pharmacokinetics implies differential metabolic fates of D-3-HB and L-3-HB.[18]

Niveau 2c

Case reports described successful D,L-3-hydroxybutyrate (D,L-3-HB) treatment in severely affected MADD patients, but systematic data on efficacy and safety is lacking. Van Rijt et al. therefore performed a systematic literature review and an international, retrospective cohort study on clinical presentation, D,L-3-HB treatment method, and outcome in MADD(-like) patients. Their study summarizes 23 MADD(-like) patients, including 14 new cases. Median age at clinical onset was two months (interquartile range [IQR]: 8 months). Median age at starting D,L-3-HB was seven months (IQR: 4.5 years). D,L-3-HB doses ranged between 100 and 2600 mg/kg/day. Clinical improvement was reported in 16 patients (70%) for cardiomyopathy, leukodystrophy, liver symptoms, muscle symptoms, and/or respiratory failure. D,L-3-HB appeared not effective for neuropathy. Survival appeared longer upon D,L-3-HB compared with historical controls. Median time until first clinical improvement was one month, and ranged up to six months. Reported side effects included abdominal pain, constipation, dehydration, diarrhea, and vomiting/nausea. Median D,L-3-HB treatment duration was two years (IQR: 6 years). D,L-3-HB treatment was discontinued in 12 patients (52%). The strength of the current study is the international pooling of data demonstrating that D,L-3-HB treatment can be effective and safe in MADD(-like) patients.[19]

Te vermijden situaties en genees- en voedingsmiddelen

• Vasten
• Dehydratie
• Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van alcohol en drugs omdat gebruik hiervan gepaard kan gaan met een periode van vasten, soms gecompliceerd door braken, waarna metabole ontregeling kan optreden.
• Te hoge vet- en/of eiwitinname, zoals via TPN tijdens metabole stress
• Inhalatieanesthetica met grote hoeveelheden langeketenvetzuren
• Het wordt afgeraden om een vetverrijkt dieet (zoals Atkins) te volgen of om MCT- of kokosolie te gebruiken, omdat er daarmee te veel middellangeketenvetzuren als substraat worden aangeboden.

Anticonceptie
Het is belangrijk om patiënten met MADD goed te informeren over de consequenties van de ziekte op een zwangerschap en bevalling. Een geplande conceptie heeft de voorkeur boven een ongeplande zwangerschap zodat de begeleiding en voorbereiding optimaal kunnen verlopen. Het bespreekbaar maken van anticonceptie en gezinsplanning wordt daarom in een tijdig stadium aangeraden (zie ook Begeleiding volwassenen – Zwangerschap en fertiliteit).

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma worden gegeven.
Er kan een reden zijn om de griepprik te adviseren. Zie voor de meest recente adviezen de website van het RIVM.

Noodprotocol
De hoofdbehandelaar is verantwoordelijk voor de communicatie omtrent het noodprotocol met de diverse zorgprofessionals en (ouders van) de patiënt tussen eerste, tweede en derde lijn. De hoofdbehandelaar is er ook verantwoordelijk voor dat (ouders van) de patiënt een juiste versie hebben van een persoonlijke noodbrief. Voor extra toelichting over het noodprotocol, zie de hoofdstukken ‘Begeleiding – Kinderen’ en ‘Begeleiding – Volwassenen’.

Indien het expertisecentrum hoofdbehandelaar is, kan een persoonlijke noodbrief voor MADD-patiënten worden gemaakt met behulp van de website www.emergencyprotocol.net.^[22] Op basis van een standaard algoritme wordt beschreven wat te doen bij ziek zijn (braken, diarree, koorts) en/of onvoldoende voedselinname en worden de hoeveelheden van de noodoplossing, de initiële aanvullende diagnostiek en behandeling (inclusief glucose 10%-infusie) voor iedere individuele patiënt berekend. Voor volwassen patiënten bestaat de mogelijkheid om via investof.nl een algemeen noodprotocol als pdf te downloaden waarop een individueel te maken protocol gebaseerd kan worden.

In het expertisecentrum is men van mening dat:
(1) er 24/7 bereikbaarheid moet zijn van een hoofdbehandelaar voor lokale behandelaren en/of (ouders van) patiënten
(2) een noodprotocol dient ter voorkoming van katabolisme en dientengevolge een metabole ontsporing en
(3) de benadering generiek kan zijn voor erfelijke stofwisselingsziekten die gepaard gaan met een risico op metabole ontsporing tijdens katabolisme.

In de Richtlijn Anesthesie bij kinderen staat beschreven hoe lang voor een operatieve ingreep kinderen helder vloeibaar mogen drinken. Het volgende wordt geadviseerd rondom operatieve ingrepen bij kinderen met MADD:

• zorg voor ten minste medebehandeling van de (lokale) kinderarts in afstemming met de kinderarts metabole ziekten;
• plaats patiënten bij geplande operatieve ingrepen als eerste ’s ochtends op het operatieprogramma;
• bij de beslissing om wel of niet van tevoren (of onder anesthesie) een glucose 10%-onderhoudsinfuus te plaatsen:
  • maak gebruik van de nuchtertijden zoals beschreven in de Richtlijn Anesthesie bij kinderen,
  • houd rekening met de leeftijd van de MADD-patiënt,
  • volg de glucose 10%-infusieparameters (zoals beschreven in het noodprotocol),
  • houd rekening met de kans dat enterale voeding gecompliceerd herstart kan gaan worden;
• ontsla MADD-patiënten pas postoperatief als de enterale intake is gegarandeerd, na consultatie van een kinderarts (metabole ziekten).

Rol van meten van bloedglucoseconcentraties
Het toepassen van bloedglucosecontrole thuis en/of in het ziekenhuis heeft geen toegevoegde waarde en kan zelfs misleidend werken. Normale glucoseconcentraties kunnen in een katabole situatie snel zakken.