Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Metachromatische leukodystrofie (MLD, OMIM #250100) is een stofwisselingsziekte die tot de groep lysosomale stapelingsziekten behoort. MLD is een zeldzame, autosomaal recessief overervende wittestofziekte.

Etiologie
MLD wordt veroorzaakt door mutaties in het ARSA-gen dat codeert voor het enzym arylsulfatase A. In zeldzame gevallen is een mutatie in het PSAP-gen dat codeert voor Saposin B de oorzaak van MLD. Saposin B is nodig voor de normale functie van arylsulfatase A. Ook bij een andere ziekte, multipele sulfatasedeficiëntie, werkt arylsulfatase A niet.
Arylsulfatase A is nodig voor de degradatie van sulfatiden. Bij onvoldoende activiteit van deze enzymen hopen sulfatiden zich op in het lichaam. Met name de witte stof in het zenuwstelsel raakt hierdoor beschadigd. Dit wordt ook wel demyelinisatie genoemd. Als gevolg hiervan treedt bij patiënten met MLD, veelal op de kinderleeftijd, ernstige neurologische achteruitgang op. De snelheid van de achteruitgang verschilt tussen patiënten en is afhankelijk van meerdere factoren, waaronder de beginleeftijd en het genetisch defect. Zonder behandeling is de ziekte altijd fataal. De meeste patiënten overlijden aan de secundaire gevolgen van de ziekte, zoals een longontsteking door (ver)slikproblemen of het onvoldoende kunnen ophoesten van sputum.

Typen MLD
Op basis van de leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert, worden verschillende subtypen onderscheiden. Deze subtypen zijn in grove mate geassocieerd met het ziektebeloop. Op individueel niveau zijn voorspellingen over ziekteprogressie en klinische verschijnselen echter lastig. Hieronder wordt een aantal kenmerken per subtype opgesomd, hoewel er overlap tussen de subtypen en uitgebreide heterogeniteit binnen de subtypen bestaat.

Laat-infantiele vorm (0 – 2,5 jaar)

Bij deze vorm ontstaan de ziekteverschijnselen vóór de leeftijd van 2,5 jaar. De restactiviteit van ASA is zeer laag of zelfs helemaal afwezig. Hierdoor begint demyelinisatie al op zeer jonge leeftijd. Klassiek ontwikkelt een kind zich het eerste levensjaar (nagenoeg) normaal. In de periode daarna stagneert de ontwikkeling initieel en vaak wordt al snel achteruitgang of verlies van mijlpalen opgemerkt. De motorische symptomen, zoals niet meer (goed) kunnen lopen, staan op de voorgrond.

Juveniele vorm (2,5 – 16 jaar)

Bij deze vorm ontstaan de ziekteverschijnselen tussen de leeftijd van 2,5 en 16 jaar. Binnen deze groep kan een vroeg-juveniele en laat-juveniele vorm onderscheiden worden, waarbij ziekteverschijnselen respectievelijk tussen de 2,5 en 6 jaar en tussen de 6 en 16 jaar ontstaan. De restactiviteit van ASA is iets hoger dan in de laat-infantiele vorm. Neurologische klachten treden op latere leeftijd op. In deze groep ontstaan de symptomen tijdens de schoolgaande leeftijd. De aard van de symptomen varieert sterk. Vaak is het klinisch beeld een combinatie van motorische achteruitgang, gedragsveranderingen en achteruitgang van schoolprestaties. Dikwijls staan in eerste instantie gedrags- en leerproblemen op de voorgrond maar soms juist motorische klachten, zeker bij jongere kinderen.

Adulte vorm (>16 jaar)

Bij deze vorm ontstaan de eerste ziekteverschijnselen pas na de leeftijd van 16 jaar. De hoeveelheid restactiviteit van ASA is relatief hoger dan in de andere subtypen MLD. De symptomen worden gekarakteriseerd door psychologische of psychiatrische problematiek, zoals verlies aan initiatief, depressie en ongepast gedrag. Daarnaast ontstaat cognitieve achteruitgang die vaak lang onopgemerkt blijft. De ziekteprogressie verloopt trager dan bij de andere subtypen. Op het moment dat de diagnose wordt gesteld, is vaak al uitgebreide schade van de hersenen en zenuwen aanwezig.

Epidemiologie
De geschatte incidentie van MLD is 1:40.000 geboorten. In Nederland wordt de diagnose per jaar bij gemiddeld vier tot vijf mensen gesteld. Het is een van de meest voorkomende leukodystrofiëen. De aandoening komt wereldwijd voor en kan alle bevolkingsgroepen treffen.

Prognose
De ziekte kent een grote heterogeniteit in symptomen en progressie van de ziekte. Hieronder een aantal observaties met bijbehorend level of evidence.

Over het algemeen geldt: hoe vroeger de symptomen beginnen, hoe sneller de ziekteprogressie.^{(Beerepoot et al. 2019; Kehrer et al. 2020; Gieselmann and Krageloh-Mann 2010)}
Onbehandeld leidt de ziekte tot ernstige neurologische achteruitgang, verlies van alle vaardigheden en uiteindelijk tot overlijden van de patiënt.
Predictie van het fenotype op basis van resterende arylsulfatase A-activiteit en genotype is complex en is op dit moment alleen met enige mate van zekerheid mogelijk voor vroege-onset vormen.^{(Santhanakumaran et al. 2022)}
Een aantal mutaties is geassocieerd met een karakteristiek ziektebeloop.
Een groot deel van de patiënten ontwikkelt galblaasproblemen.
HSCT kan tot stabilisatie van de ziekteprogressie leiden.
Schade aan de perifere zenuwen reageert slecht op HSCT.
Patiënten met te ver gevorderde ziekte hebben geen baat bij HSCT.

Genotype-fenotypecorrelaties worden in toenemende mate beschreven. Meer onderzoek is nodig om consistente correlaties te vinden. Enkele associaties zijn hieronder opgesomd:

Niveau 2a	Homozygoot voor 1283C>T, p.(Pro428Leu) is geassocieerd met late symptoom onset.^{(Cesani et al. 2016; Kehrer et al. 2020; Beerepoot S 2020; Rauschka et al. 2006)} Homozygoot voor c.465 + 1G>A (r.0) is geassocieerd met laat-infantiele type MLD.^{(Cesani et al. 2016; Kehrer et al. 2020; Biffi et al. 2008)} Heterozygoot voor c.465+1G>A (r.0) en c.1283C>T, p.(Pro428Leu) is geassocieerd met een juveniele MLD.^{(Cesani et al. 2016)} Heterozygoot voor c.542T>G, p.(Ile181Ser) is geassocieerd met late symptoom onset.^{(Cesani et al. 2016; Rauschka et al. 2006)} Homozygoot voor c.827C>T, p.(Thr276Met) is geassocieerd met vroege symptoom onset in Arabische patiënten.^{(Cesani et al. 2016)}
Niveau 2b	Homozygoot voor 1283C>T, p.(Pro428Leu) is geassocieerd met late symptoom onset waarbij een progressieve loopstoornis op de voorgrond staat, terwijl heterozygoot voor c.542T>G, p.(Ile181Ser) is geassocieerd met late symptoom onset waarbij gedragsproblematiek en cognitieve achteruitgang op de voorgrond staat.^{(Rauschka et al. 2006)} Compound heterozygoot voor c.542T>G, p.(Ile181Ser) is geassocieerd met geïsoleerde cognitieve symptomen.^{(Kehrer et al. 2020)}
Niveau 5	Geïsoleerde cognitieve symptomen en opvallend gespaarde motoriek is geassocieerd met c.257G>A, p.(Arg86Gln) of c.256C>T, p.(Arg86Trp) mutaties. Eveneens is een mogelijke associatie met relatief gespaarde motoriek het geval bij 542T>G (Ile181Ser), c.608A>G; p.(Tyr203Cys) en c.674A>G p.(Tyr225Cys). In heterozygote patiënten hangt het wel af van de andere variant. Deze data zijn nog niet gepubliceerd. De variant c.293C>T p.(Ser98Phe) is mogelijk geassocieerd met vroege onset en vaak perifere neuropathie als ziekteverschijnsel bij presentatie. Eveneens ongepubliceerde data.

Hielprik

Op dit moment is MLD niet opgenomen in de hielprikscreening. Diverse onderzoeken naar de mogelijkheden om MLD in de hielprikscreening op te nemen zijn bezig in andere landen. In de VS is MLD in enkele staten toegevoegd aan de hielprikscreening, soms nog op proef.^{(Hong et al. 2020; Gelb 2018)}

Symptomen

De karakteristieke symptomen per leeftijdsgroep zijn weergegeven in onderstaande opsomming. Er bestaat echter overlap tussen de leeftijdsgroepen! De symptomen bij lichamelijk onderzoek die bij alle leeftijdsgroepen kunnen voorkomen, zijn weergegeven in het kader.

Leeftijd 0 – 2,5 jaar

Normale zwangerschap en bevalling
Normale ontwikkeling in eerste levensjaar
Vertraging, stagnatie of achteruitgang van de ontwikkeling, zich uitend in het niet bereiken of verliezen van belangrijke ontwikkelingsmijlpalen zoals lopen, staan, kruipen, praten, zitten en hoofdbalans
Als de ziekteverschijnselen tot uiting komen, verloopt de ziekte meestal snel
Epilepsie in 25-50% van de gevallen (vaker in een later stadium)
Galblaasproblemen (pijn in de rechterbovenbuik)
In eerste instantie reageren kinderen nog op hun ouders, maar uiteindelijk verliezen ze het contact met de omgeving
De meeste kinderen overlijden tussen de 2 en 7 jaar na het optreden van de eerste ziekteverschijnselen.

Leeftijd 2,5 – 16 jaar

Motorische ‘onhandigheid’ in vergelijking met leeftijdsgenoten
Achteruitgang van cognitieve vaardigheden (schoolprestaties)
Gedragsproblemen, met name geprikkeld, agressief, ontremd, initiatiefloos en/of teruggetrokken
Epilepsie in 50-60% van de gevallen (vaker in een later stadium)
Galblaasproblemen (pijn in de rechterbovenbuik, braken)
Mictieproblemen (incontinentie, urineretentie)
Defecatieproblemen (incontinentie, obstipatie)
Het ziekteverloop is langzamer dan bij het laat-infantiele type, maar de ziekteprogressie kan onverwachts versneld worden door complicaties. De levensverwachting is hierdoor moeilijk in te schatten en varieert van 3 tot 15 jaar na het optreden van de eerste ziekteverschijnselen.

Leeftijd >16 jaar

Psychiatrische verschijnselen, onder andere persoonlijkheidsveranderingen, gedragsveranderingen, psychotische symptomen, frontaal syndroom, stemmingsstoornissen, ADHD of autisme. Vaak wordt in eerste instantie gedacht aan een burn-out, depressie of anderszins psychiatrische problematiek.
Cognitieve achteruitgang (bijvoorbeeld concentratie-, leer- en geheugenproblemen) is ernstig, maar wordt vaak pas laat opgemerkt.
De motorische verschijnselen kunnen pas jaren na het begin van de eerste symptomen optreden. Bij een klein deel van de patiënten treden de motorische symptomen juist wel als eerste op.
Epilepsie komt minder vaak voor dan bij andere vormen van MLD (vaker in een later stadium).
Galblaasproblemen (koliekpijnen, pijn in de rechterbovenbuik)
Mictieproblemen (incontinentie, urineretentie)
Defecatieproblemen (incontinentie, obstipatie)
Uiteindelijk gaan ook bij deze vorm van MLD alle lichamelijke en verstandelijke vaardigheden verloren en wordt een patiënt volledig zorgafhankelijk. De levensverwachting varieert van 5 tot >35 jaar na het optreden van de eerste ziekteverschijnselen.

Mogelijke afwijkingen bij het neurologisch onderzoek (alle leeftijden)

Strabismus
Visusproblemen
Gehoorproblemen
Dysartrie
Dysfagie
Hypotonie
Ataxie
Areflexie, hyporeflexie of hyperreflexie (afhankelijk van dominante perifere of centrale verschijnselen)
Tremor of andere dyskinesieën
Pyramidaal syndroom
Evidente spasticiteit
Standsafwijking van voeten
Hypesthesie
Paresthesie

Behandeling

De behandeling voor MLD kan worden onderverdeeld in ‘therapeutische’ behandelingen gericht op het stoppen van de ziekteprogressie en ‘ondersteunende’ behandelingen om complicaties te behandelen en comfort te waarborgen. Pre- en vroeg-symptomatische patiënten kunnen behandeld worden met stamceltransplantatie of gentherapie (LibmeldyTM). Intrathecale enzymsuppletie (EMBOLDEN-studie) wordt in onderzoeksverband gegeven aan laat-infantiele MLD-patiënten. In aanvulling op of in plaats van therapeutische behandelingen wordt ondersteunende zorg gegeven. Dit bestaat onder andere uit het behandelen of het voorkomen van galblaasproblemen middels een (preventieve) laparoscopische cholecystectomie, het voorkomen of behandelen van ondervoeding middels sondevoeding en het behandelen van spasticiteit met baclofen.

Therapeutische behandelingen
Allogene stamceltransplantatie
Voor MLD is een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) jarenlang de standaardbehandeling geweest. Bij deze behandeling substitueren de donorstamcellen het ontbrekende enzym. Deze behandeling is alleen kansrijk in een vroeg stadium van de ziekte. Op dit moment wordt deze behandeling nog toegepast in presymptomatische of vroeg-symptomatische patiënten met de laat-juveniele en adulte vormen van MLD. In een later stadium is te veel irreversibele schade aan de hersenen opgetreden. Dan weegt de belasting en het risico van HSCT niet op tegen de mogelijke kans op stabilisatie van de ziekte. Tevens kan HSCT de ziekteprogressie dan juist versnellen. HSCT is een risicovolle behandeling met hoge morbiditeit (denk aan infecties, graft failure, graft-versus-host disease (ook transplantatieziekte genoemd) en bijwerkingen van chemotherapie) en mortaliteit. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat HSCT niet goed helpt tegen perifere demyelinisatie.

Niveau 2a	De standaardbehandeling voor pre- of vroeg-symptomatische MLD is HSCT. Hoe vroeger de behandeling wordt gegeven hoe effectiever. Het duurt 12-24 maanden voordat stabilisatie van ziekteprogressie wordt bereikt. Eventvrije 6-jaarsoverleving in presymptomatische patiënten ligt rond de 70% en in symptomatische patiënten rond de 59%. Voorspellers voor slechtere overleving zijn: symptomatische MLD ten tijde van behandeling, mismatched donors en lage performance score voorafgaand aan behandeling.^{(Martin et al. 2013; Chen et al.,2016; De Hosson et al. 2011; Saute et al. 2016; Solders et al. 2014; Martin et al. 2006; Krägeloh-Mann et al. 2013; Groeschel et al. 2016; van Rappard et al.,2016; Boucher et al. 2015; Wadhwa et al. 2019; Beerepoot et al. 2019; van den Broek et al. 2018)}
Niveau 2a	HSCT heeft geen effect op de perifere neuropathie. Deze veroorzaakt een significante ziektelast.^{(Beerepoot et al. 2019)}
Niveau 3b	Gentherapie heeft in diermodellen en in voorlopige resultaten van een trial met mensen mogelijk positievere resultaten voor het perifere zenuwstelsel laten zien.^{(Beerepoot et al. 2019)}
Niveau 2a	HSCT is alleen zinvol bij presymptomatische of vroeg-symptomatische patiënten. Het duurt gemiddeld 12-18 maanden voordat een behandeling met HSCT tot stabilisatie van ziekteprogressie leidt.^{(van Rappard et al.,2015; Penati et al.,2017)}

Autologe stamceltransplantatie met gentherapie
Recenter is ook een behandeling met gentherapie ontwikkeld voor MLD. Bij deze behandeling worden de eigen stamcellen van de patiënt voorzien van werkende kopieën van het ARSA-gen middels een lentivirale vector en vervolgens middels een autologe transplantatieprocedure teruggegeven. Libmeldy™ is de productnaam die in december 2020 een marktvergunning heeft gekregen van de European Medicines Agency. Deze behandeling wordt nu ingezet bij presymptomatische patiënten met de laat-infantiele en vroeg-juveniele vormen. Voor deze patiënten wordt Libmeldy™ sinds januari 2024 in Nederland vergoed. Bij vroeg-symptomatische vroeg-juveniele vormen van MLD wordt Libmeldy™ ook gebruikt, maar voor deze groep patiënten moet de vergoeding nog worden geregeld. Voor laat-juveniele patiënten is het onderzoek nog gaande. Ook de effectiviteit en veiligheid op lange termijn moet nog uitgebreider worden onderzocht. Graft-versus-host-disease of graft failure zoals bij HSCT is niet van toepassing omdat gebruik wordt gemaakt van autologe stamcellen.

Niveau 4

Autologe stamceltransplantatie met gentherapie is op de korte termijn veilig en effectief voor patiënten met de laat-infantiele en vroeg-juveniele vorm van MLD. De langetermijneffecten moeten verder worden onderzocht.^{(Sessa et al. 2016; Biffi et al. 2013; EMA 2020)}

Intrathecale enzymvervanging
Intrathecale enzymvervanging werd in studieverband onderzocht in kinderen met de laat-infantiele vorm van MLD. Helaas had deze behandeling alleen minimale effecten en komt daarom niet beschikbaar voor patiënten.

Ondersteunende behandelingen

Dikwijls is de ziekte bij diagnose te ver gevorderd voor een therapeutische behandeling. In dat geval bestaat de zorg uit het ondersteunen en waarborgen van comfort. Tevens is een aantal ondersteunende behandelingen nodig in aanvulling op een behandeling met HSCT of gentherapie. Het volledige spectrum aan ondersteunende behandelingen wordt in de hoofdstukken ‘Begeleiding Kinderen’ en ‘Begeleiding Volwassenen’ in dit zorgpad besproken.

Laparoscopische cholecystectomie
Preventieve laparoscopische cholecystectomie dient sterk overwogen te worden indien sprake is van symptomatische galblaasbetrokkenheid of als echografische risicofactoren aanwezig zijn.

Niveau 4

Laparoscopische cholecystectomie is geadviseerd bij symptomatisch galblaaslijden of bij echografische risicofactoren (poliepen >5 mm, verdikking van galblaaswand).^{(Van Rappard et al., 2016)}

PEG-sonde en MIC-KEY button
MLD veroorzaakt problemen met slikken. Om ondervoeding te voorkomen, kan sondevoeding worden gegeven middels een PEG-sonde of MIC-KEY button. Bij voorkeur wordt een PEG-sondeplaatsing tijdens dezelfde operatie als de cholecystectomie verricht.

Behandeling van spasticiteit
Bij ziekteprogressie in MLD ontstaat vrijwel altijd spasticiteit of dyskinesie. Orale medicatie zoals gabapentine en soms fenobarbital kunnen effectief zijn. Voor de meeste patiënten dient intrathecale baclofen (ITB) te worden overwogen als behandeling.

Niveau 3b

Intrathecale baclofen is geadviseerd bij MLD-patiënten met spasticiteit en/of dyskinesie. In een case-controlstudie met 10 MLD-patiënten die werden vergeleken met gematchte patiënten met cerebrale parese (CP) bleek dat intrathecale baclofen geschikt is om de dagelijkse zorg en het comfort te verbeteren. In patiënten met CP bestaat reeds uitgebreide ervaring met de toepassing van intrathecale baclofen. Voor zover nu bekend zijn de risico’s van de behandeling in MLD vergelijkbaar met CP.^{(van der Veldt et al. 2019)}

Behandeling van orthopedische complicaties
Patiënten met MLD ontwikkelen vaak orthopedische complicaties zoals scoliose of een afwijkende voetstand. Behandeling hiervan is in overleg met revalidatieartsen en orthopeden en hangt ook af van het stadium van de ziekte.

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma worden gegeven.

Uitkomstmaten
Het verzamelen van gegevens over relevante uitkomstmaten op vaste momenten (gestandaardiseerde follow-up) is essentieel om de effectiviteit van de behandeling te toetsen of, indien er verschillende behandelingsmogelijkheden zijn, de effectiviteit van deze behandelingen met elkaar te kunnen vergelijken. Indien er geen behandeling(en) beschikbaar is/zijn, worden deze uitkomstmaten gebruikt om het natuurlijk beloop van de metabole ziekte in kaart te brengen. De belangrijkste uitkomstmaten bij MLD zijn:

Klinische uitkomstmaten (uit anamnese en lichamelijk onderzoek)
1. De motorische functie, gemeten met de Gross Motor Function Classification in MLD (GMFC-MLD)^{(Kehrer et al. 2011)}
2. Spraaktaalfunctie bij MLD^{(Kehrer et al. 2014)}
Laboratoriumuitkomstmaten (zowel algemeen als metabool)
1. Arylsulfatase A-activiteit in plasma, na transplantatie/gentherapie
2. Neurofilament light in serum/plasma
Beeldvorming
1. MRI hersenen (MLD Loes-score)^{(Eichler et al. 2009)}
2. MR spectroscopie, met name N-acetylaspartaat (NAA) en choline
Overig aanvullend onderzoek
1. Zenuwgeleidingsonderzoek