Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Mitochondriële aandoeningen omvatten een heterogene groep aandoeningen waarbij het aantal bekende syndromen en genetische defecten de laatste jaren flink is toegenomen. Behalve de energievoorziening hebben de mitochondria ook andere functies zoals warmteregulatie, calciumhuishouding, ijzerhuishouding (groep van de NBIA-genen), apoptose en de vorming van vrije radicalen. Het voert te ver om in dit zorgpad alle ziekten te behandelen die geassocieerd zijn met een primaire disfunctie van de mitochondriën. In dit zorgpad beperken wij ons met name tot de groep aandoeningen waarbij er een stoornis in de energievoorziening is op basis van een (vermoedelijk) defect in het nucleaire (nDNA) of het mitochondriële DNA (mtDNA).
Het stellen van de diagnose bij mitochondriële aandoeningen wordt bemoeilijkt door:
a. de grote variatie in presentatie van klachten, ook bij een bepaald genotype;
b. het aangedaan zijn van verschillende orgaansystemen waardoor verschillende specialisten betrokken zijn.
Indien er aanwijzingen zijn voor een stoornis in de mitochondriële energieproductie, moet men er altijd op bedacht zijn dat dit ook secundair kan zijn aan andere metabole ziekten of andere genetische aandoeningen. Een mitochondriële disfunctie kan ook secundair zijn aan ondervoeding bij kinderen of toxisch geïnduceerd, zoals bekend is voor valproïnezuur/Depakine, antiretrovirale therapie bij hiv en salicylaten in het geval van het syndroom van Reye.^{(Ng et al. 2021)}

Etiologie
De eiwitten van het OXPHOS-systeem, gelegen in de mitochondriële binnenmembraan, worden door zowel het nDNA als het mtDNA gecodeerd. Alle andere componenten van het ATP-genererend systeem zijn nDNA-gecodeerd. Op dit moment zijn er ongeveer 400 verschillende genen bekend waarin pathogene mutaties een mitochondriële ziekte kunnen veroorzaken.

Epidemiologie
Door het detecteren van steeds meer onderliggende mutaties is de prevalentie van mitochondriële aandoeningen de laatste jaren sterk toegenomen en zal naar verwachting nog verder toenemen. Het lifetime risico op het ontwikkelen van een mitochondriële aandoening is 1: 5000 levendgeborenen.

Prognose
De prognose van een mitochondriële aandoening is moeilijk te voorspellen en altijd individueel bepaald. Hier kan dus geen algemene uitspraak over worden gedaan. In algemene zin kan worden gesteld dat leeftijd van het ontstaan van klachten (in het algemeen: hoe eerder de klachten ontstaan, hoe ernstiger het beeld), ernst van de ziekte en betrokkenheid van meerdere orgaansystemen de prognose negatief beïnvloeden.

Symptomen

Het herkennen van een mitochondriële aandoening is lastig. Dit komt onder andere omdat mitochondriële aandoeningen gepaard gaan met een grote diversiteit aan symptomen waarbij er vaak betrokkenheid is van meerdere orgaansystemen en de presentatie op allerlei leeftijden kan optreden. Men zegt dan ook wel ‘any symptom in any organ at any age’. Psychomotore regressie, encefalopathie, failure to thrive, insulten en cardiomyopathie zijn presentaties die vaak worden gezien op de kinderleeftijd. Volwassenen kunnen zich o.a. presenteren met spierzwakte, gehoorverlies, oftalmoplegie, ptosis, visusverlies, inspanningsintolerantie, migraine, pseudo-obstructie van de darm, diabetes mellitus, cardiale problematiek, focale neurologische afwijkingen en epileptische insulten. Soms clusteren bepaalde symptomen waarbij er aan een specifiek syndroom gedacht kan worden. Circa een derde van de patiënten met een mitochondriële aandoening ontwikkelt een neuropathie, zowel axonale als demyeliniserende vormen zijn beschreven.^{(Pareyson et al. 2013)} Er is een slechte genotype-fenotype correlatie behalve bij POLG1-mutaties (sensory neuronopathy) en bij NARP-syndroom veroorzaakt door de m.8993T>G-mutatie (axonale neuropathie). Bij beide is de polyneuropathie doorgaans ernstig, progressief en leidt tot significante beperkingen.
Daarnaast melden mensen zonder kliniek zich ook op basis van het familiair voorkomen van een mitochondriële ziekte en zorgen daarover of als ze het advies hebben gekregen om familieonderzoek te laten verrichten.

Behandeling

Er is geen behandeling beschikbaar die mitochondriële aandoeningen kan genezen. De behandeling is met name symptomatisch en erop gericht om zo min mogelijk last te hebben van de gevolgen van de mitochondriële aandoening. Onder ‘Begeleiding Kinderen’ en ‘Begeleiding Volwassenen’ wordt de behandeling van de meest voorkomende symptomen bij mitochondriële aandoeningen besproken.

Dieetmaatregelen
De behandeling bij mitochondriële ziekten is uitsluitend ondersteunend waarbij adequate voeding één van de belangrijkste pijlers is.
Een geïndividualiseerde dieetinterventie bij patiënten met een mitochondriële ziekte kan tot verbetering van het energie-genererende systeem, de lichaamssamenstelling, het functioneren en de kwaliteit van leven leiden.^{(Zweers-van Essen 2021)}
Veelvoorkomende voedingsproblemen bij mitochondriële ziekten zijn maag- en darmklachten, slikklachten, diabetes, en ondervoeding. Zij vragen gespecialiseerde en geïndividualiseerde dieetbegeleiding. Alle patiënten met een mitochondriële ziekte zouden een op Nutritional Assessment gebaseerd persoonlijk dieetadvies moeten krijgen, met als doel verbeteren van kwaliteit van leven door

• optimaliseren voedingstoestand
• optimaliseren van groei bij kinderen/verbeteren lichaamssamenstelling bij volwassenen
• verminderen van voeding-gerelateerde klachten
• verminderen van de vermoeidheid.

Medicatie
Er is op dit moment geen bewijs voor medicamenteuze behandeling bij mitochondriële aandoeningen.^{(Pfeffer et al. 2012)} Er zijn verschillende fase 2a/b-trials gaande, maar tot op dit moment is er nog geen daadwerkelijke medicamenteuze behandeling beschikbaar.

Er zijn enkele mitochondriële aandoeningen waarbij effect wordt gezien op de volgende supplementen¹/medicatie:
* Co-enzym Q₁₀-behandeling bij enkele families met een deficiëntie in de CoQ₁₀ pathway. Dosering co-enzym Q₁₀: kinderen 30 mg/kg, volwassenen 1-4 gr/dag.^{(Zschocke and Hoffmann 1999, 2004, 2011)}
* Thiamine- en biotinesuppletie bij een thiaminetransporterdefect.
* Bij MELAS-patiënten kan argininebehandeling worden overwogen bij stroke-like episodes, echter studieresultaten zijn niet conclusief.^{(El-Hattab et al. 2017)} Als dosering kan worden aangehouden in acute fase: 500 mg/kg voor kinderen of 10 gr/m² voor volwassenen gedurende 3 dagen i.v. dan wel oraal. Voorzichtigheid bij i.v. en bolus (bolus van 500 mg/kg of 10 gr/m² vooraf aan continue infusie^{(El-Hattab et al. 2017)}), rekening houdend met misselijkheid/braken en bij extravasatie kans op necrose. Evt. nadien profylaxe 150 mg/kg in 3x oraal/dag.
* Overweeg riboflavinebehandeling bij een complex I-defect, bijv. ACAD9. Dosis 100-400 mg/dag.^{(Zschocke and Hoffmann 1999, 2004, 2011)}
* Voor LHON-patiënten kan idebenonbehandeling worden overwogen binnen 1 jaar na het optreden van visusverlies.^{(Carelli et al. 2017)}

¹ Deze supplementen worden niet door de zorgverzekeraar vergoed. Idebenon wordt wel vergoed.

Fysiotherapie
Uit zowel klinische ervaring met patiënten met een mitochondriële ziekte als wetenschappelijk onderzoek komt naar voren dat bewegen essentieel is voor patiënten.^{(Voet et al. 2019)} Dit is gestoeld op twee principes:
1. Bewegen heeft voordelige effecten op cardiopulmonale en hemodynamische parameters (zoals VO₂max, slagvolume, bloeddruk etc.).^{(Bates et al. 2013; Taivassalo et al. 2006; Taivassalo et al. 2001; Cejudo et al. 2005; Jeppesen et al. 2006)}
2. Er zijn aanwijzingen dat training leidt tot een toename van goed werkende mitochondria waardoor het lichaam meer ATP kan vrijmaken. Hierdoor kan het lichaam beter voldoen aan de vraag om energie in het dagelijks leven.^{(Jeppesen et al. 2006; Taivassalo et al. 2001)}
Het advies ten aanzien van bewegen richt zich voornamelijk op aerobe training. Hierbij ligt de hartslag tussen de 50% en 75% van de maximale hartfrequentie. De maximale hartfrequentie is te berekenen met de formule volgens Tanaka: 208 – (0,7 x leeftijd). Indien de perifere spierzwakte te groot is om voldoende inspanning te leveren om in de aerobe zone te trainen, kan men ook gebruik maken van de Borg RPE-schaal (Ratings of Perceived Exertion). De trainingszwaarte ligt daarbij idealiter tussen de 11-13. Het is van belang dat de training bijzonder langzaam wordt opgebouwd. Neem extra tijd om op te bouwen, bijvoorbeeld met kleine stapjes van 5% per week. Begin op een haalbaar niveau van 50-55% van de HFmax. Bovendien moeten de patiënten geen extra spierpijn krijgen tijdens of na de training anders dan normale spierpijn (herstel binnen 48 uur).
Krachttraining is een andere vorm van training die mogelijk effect heeft. Hiervoor zijn de bewijzen echter minder duidelijk. Geadviseerd wordt om wel te starten met krachttraining indien er sprake is van inactiviteit/disuse. Het trainen van krachtuithoudingsvermogen verdient hier de voorkeur boven het trainen van maximaalkracht. Het wordt geadviseerd om te kiezen voor functionele oefeningen.
Daarnaast kan fysiotherapie in combinatie met revalidatietherapie ondersteuning bieden bij het vinden van een balans tussen activiteiten en rust in het dagelijks leven.

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma worden gegeven. Daarnaast kan een griepvaccinatie en COVID-vaccinatie worden gegeven. De indicaties voor de jaarlijkse griepprik staan op de website van het RIVM.

Vasten/periode van nuchter zijn
Patiënten met mitochondriële aandoeningen moeten continu in een goede voedingstoestand zijn om de resterende mitochondriële functie optimaal te houden. Een langere periode van vasten moet vermeden worden, bijvoorbeeld rondom een ingreep. Dit kan schadelijk zijn voor de resterende mitochondriële functie. Geadviseerd wordt om in een dergelijke periode een glucose-infuus of eventueel totaal parenterale voeding (TPV) te geven. In het geval van een glucose-infuus wordt geadviseerd niet meer dan 4 mg/kg/min aan glucose toe te dienen i.v.m. eventuele versterking van een lactaatacidose.
Te vermijden genees- en voedingsmiddelen^{(de Vries et al. 2020)}
* Valproïnezuur is gecontra-indiceerd.
* Geneesmiddelen die relatief gecontra-indiceerd zijn bij mitochondriële aandoeningen zijn hier te vinden: List of medicines to be used with caution – International Mito Patients.
* Roken en alcohol kunnen de symptomen van mitochondriële aandoeningen verergeren. Het gebruik wordt daarom afgeraden.^{(Kirkman et al. 2009)}