Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Mucopolysaccharidose type III of MPS III of ziekte van Sanfilippo is een lysosomale stapelingsziekte en behoort tot de groep van de mucopolysaccharidosen (MPS-en). MPS III wordt veroorzaakt door deficiëntie van een van de vier enzymen die betrokken zijn bij de lysosomale afbraak van het glycosaminoglycaan (GAG) heparansulfaat. Op basis van de enzymafwijking worden vier verschillende subtypen van MPS III onderscheiden: MPS IIIA (OMIM #252900, door pathogene varianten in SGSH, resulterend in deficiëntie van heparan N-sulfatase); MPS IIIB (OMIM #252920, NAGLU, deficiëntie van alfa-N-acetylglucosaminidase); MPS IIIC (OMIM # 252930, HGSNAT, deficiëntie van acetyl-CoA-alfa-glucosaminide-N-acetyltransferase); en MPS IIID (OMIM #252940, GNS, deficiëntie van N-acetyl-glucosamine-6-sulfaat-sulfatase). Biochemisch resulteert de enzymdeficiëntie bij alle subtypen in stapeling van heparansulfaat. Dit kan worden aangetoond door het meten van de uitscheiding van GAGs en specifiek heparansulfaat in de urine. Door middel van enzymdiagnostiek in leukocyten en/of fibroblasten kan de diagnose MPS III worden bevestigd en kan onderscheid worden gemaakt tussen de verschillende typen. (Valstar et al., 2008). Hierna dient DNA-diagnostiek van het gen dat codeert voor het missende enzym te worden aangevraagd.

Het klassieke fenotype van MPS III kenmerkt zich klinisch door een symptoomvrije periode, gevolgd door progressieve algehele ontwikkelingsachterstand en vaak ernstige gedragsproblemen. Overige klachten die bij patiënten met MPS III kunnen worden gezien zijn epilepsie, recidiverende KNO-infecties, slaapproblemen, diarree of obstipatie, gehoor- en visusproblemen, hepatomegalie en (subklinische) hypertrofische cardiomyopathie. (Nijmeijer et al., JIMD 2019; Valstar et al., 2008; de Ruijter et al., 2013) Ook worden er meer heupproblemen gezien, zich presenterend als avasculaire kopnecrose van de heup. Doorgaans leidt het verlies van mentaal functioneren en progressief verlies van motorische functies uiteindelijk tot vervroegd overlijden.

Verschillende fasen van de ziekte
Het klinische beloop van het klassieke fenotype van MPS III kan verdeeld worden in drie fasen. (Shapiro et al., 2016) Gemiddeld start fase één tussen de leeftijd van 1-4 jaar en fase twee treed op rond 3-4 jaar. (Valstar et al., 2008) De eerste fase wordt voorafgegaan door een symptoomvrije periode waarbij er meestal een normale, of bijna normale ontwikkeling wordt gezien. In de eerste fase treedt vertraging op in de mentale ontwikkeling, gevolgd door stagnatie van de ontwikkeling. De hieropvolgende fase wordt gekenmerkt door een vertraging en regressie van de ontwikkeling, m.n. van de spraak-/taalontwikkeling waarbij ook gedragsproblemen (hyperactiviteit, korte aandachtspanne, niet ‘zien’ van gevaar) kunnen optreden (plateaufase). Ook slaapproblemen zijn in deze periode frequent uitgesproken aanwezig. Deze periode wordt gevolgd door een progressieve mentale retardatie met verlies van (spraak)vaardigheden. Uiteindelijk ontstaat ernstige dementie met achteruitgang van de motorische vaardigheden (verlies van lopen) met slikproblemen en piramidebaanlaesies waarbij de patiënt uiteindelijk volledig rolstoelgebonden en verzorgingsafhankelijk wordt. Met de toename van de psychomotore retardatie nemen de gedrags- en slaapproblemen af. De meeste patiënten overlijden in het tweede of derde decade van hun leven. (Lavery et al., 2017)
Over de jaren zijn echter meerdere patiënten met een milder fenotype beschreven die zich aanzienlijk later kunnen presenteren dan patiënten met een klassiek fenotype. Recent is er zelfs een non-neuronopathisch fenotype beschreven dat zich op volwassen leeftijd presenteert met visusverlies door retinale dystrofie of hypertrofische cardiomyopathie. (Nijmeijer et al., OJRD 2019)

Ontwikkelingsproblemen
Verslechtering van de cognitieve functie, met name de spraakontwikkeling, treedt eerder op dan motorische retardatie. Er is een grote variatie in de snelheid waarmee patiënten hun functies verliezen. Patiënten worden rolstoelafhankelijk en uiteindelijk bedlegerig. Er kunnen voedingsproblemen ontstaan met frequente verslikincidenten en aspiratiepneumonieën.

Gedrags- en slaapproblemen
Gedragsproblemen bij patiënten met MPS III bestaan uit hyperactief, ongeremd, chaotisch gedrag met een korte aandachtspanne en grote moeite met concentreren. Gedragsproblemen nemen toe met de leeftijd maar kunnen weer verdwijnen als de mentale retardatie verergert. In de terminale fase van het ziektebeeld treedt er een vegetatieve status op. Gedragsproblemen geven vaak moeilijkheden in de thuissituatie, mede ook omdat patiënten in de fase waarin er gedragsproblemen zijn nog mobiel zijn en normale fysieke kracht hebben. (Valstar et al., 2008)
Slaapproblemen komen voor bij 80-90% van patiënten met MPS III. De problemen variëren van slecht in slaap komen, matig doorslapen, slaapwandelen en vroeg ontwaken. Soms is er zelfs sprake van een compleet omgekeerd dag-nachtritme. Dit heeft grote gevolgen voor de andere leden van het gezin. (Colville et al., 1996; Ruijter et al., 2008; Valstar et al., 2010b)

Diverse problemen bij kinderen

Recidiverende KNO-infecties: adenotomie, tonsillectomie en trommelvliesbuisjes moeten vaak verricht/geplaatst worden, met name bij de jonge patiënten met MPS III.
Diarree op jonge leeftijd; bij voortschrijden van de ziekte vaak afwisselend met obstipatie veroorzaakt door verminderde motiliteit van het maagdarmstelsel. Vaak in episodes.
Gehoorproblemen. Dit is soms slecht te beoordelen doordat audiometrie bemoeilijkt wordt door gedragsproblemen en mentale retardatie.
Respiratoire problemen veroorzaakt door aspiratie bij verminderde slikfunctie, verlies aan hoestkracht en reflexen.
Voedingsproblemen door verlies van kauw- en slikfunctie.

Diverse problemen bij adolescenten/volwassenen

Voedingsproblemen door verlies van kauw- en slikfunctie en spasmen
Respiratoire problemen veroorzaakt door aspiratie bij verminderde klikfunctie en verlies aan hoestkracht en reflexen.
Epilepsie
Compleet verlies aan motorische vaardigheden
Lichamelijk/motorisch onrustig gedrag
Obstipatie
Avasculaire kopnecrose van de heupen
Hepatomegalie
Visusverlies door retinale dystrofie
Hypertrofische cardiomyopathie, vaak subklinisch. Hartklepafwijkingen.

Mortaliteit
Patiënten overlijden vaak voor de volwassen leeftijd door eindstadium neurodegeneratie. Maar door de grote variatie in het fenotype zijn er ook patiënten die tot ver in de volwassen leeftijd in leven blijven. De oorzaak van overlijden zijn vaak respiratoire complicaties bij verlies van motorische functies. (Valstar et al., 2008)
Patiënten met een non-neuronopatisch fenotype hebben waarschijnlijk een normale levensverwachting. (Nijmeijer et al., OJRD 2019)

Epidemiologie
MPS III is het meest voorkomende type onder de mucopolysaccharidosen. De geboorteprevalentie in Nederland wordt geschat op 1 op 53.000, waarbij type A en B het meest voorkomen (Poorthuis et al., 1999). Dat wil zeggen dat er ongeveer elk jaar 3 kinderen met MPS III geboren worden in Nederland. Het is waarschijnlijk dat MPS III in werkelijkheid vaker voorkomt vanwege de grote variatie van het fenotype waarbij mild aangedane patiënten waarschijnlijk vaak niet herkend worden. (Valstar et al., 2008, Nijmeijer et al., OJRD 2019)

Prognose
Vanwege de extreme heterogeniteit van MPS III kan de prognose sterk variëren. Bepaalde mutaties zijn geassocieerd met het klassieke, ernstige beloop van MPS III (Valstar et al., 2010b) terwijl andere mutaties met mildere vormen geassocieerd zijn.

Behandeling
Er is nog geen bewezen effectieve behandeling voor MPS III. Een grote uitdaging bij het ontwikkelen van een effectieve therapie is om de hersenen goed te bereiken; veel therapieën passeren de bloed-hersenbarrière niet of onvoldoende. In het verleden zijn meerdere behandelingsvormen in trialverband onderzocht bij mensen maar ineffectief gebleken, waaronder hematopoëtische stamceltherapie, intraveneuze en intrathecaal toegediende enzymvervangingstherapie, en substraatreductie. (Seker Yilmaz et al., 2020) Momenteel bestaat de behandeling daarom uit ondersteuning en begeleiding. Er worden echter nieuwe therapeutische opties onderzocht.

Hielprik

Aangezien er nog geen ziektemodulerende behandeling is, wordt er nog niet op MPS III gescreend via neonatale screening.

Symptomen

Symptomen bij patiënten met MPS III treden doorgaans op na een symptoomvrij interval van 1-2 jaar waarin kinderen een normale of bijna normale ontwikkeling doormaken. Wel geven ouders vaak aan dat het kind toch al anders was dan anderen. Patiënten presenteren zich gemiddeld rond de leeftijd van 2-6 jaar, alhoewel mild aangedane patiënten zich later kunnen presenteren (Berger-Plantinga et al., 2004; Moog et al., 2007; Valstar et al., 2008; Nijmeijer et al., JIMD 2019). Vaak is er bij presentatie sprake van een combinatie van symptomen:

progressieve ontwikkelingsachterstand
gedrags- en slaapproblemen
recidiverende KNO-infecties
gehoorproblemen
diarree
hernia umbilicalis/inguinalis
dysmorfieën: grove gelaatskenmerken, prominente wenkbrauwen soms met synophrys, donkere wimpers, stug en droog haar, vaak met hypertrichosis, volle onderlip, groeiachterstand, hepatomegalie, microcefalie op kinderleeftijd, scafocefalie met een kort voorhoofd.

Opvallend is dat de spraakontwikkeling aanvankelijk vaak erger is aangedaan dan de motorische ontwikkeling (Ruijter et al., 2008; Valstar et al., 2010b). Dysmorfieën zijn meestal mild en worden eenvoudig gemist. Met het toenemen van de leeftijd worden de uiterlijke kenmerken duidelijker. (Valstar et al., 2008)

Patiënten met een non-neuronopatisch fenotype presenteren zich op latere volwassen leeftijd met visusproblemen (retinadystrofie) of cardiale klachten (hypertrofische cardiomyopathie). (Nijmeijer et al., JIMD 2019)

Niveau 3	De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose MPS III werd gesteld in een retrospectief onderzoek onder 62 patiënten was 4,9 jaar met een range van 0,8-16 jaar. (Cleary and Wraith, 1993)
Niveau 3	Kuiper et al. onderzochten of de vertraging in het stellen van de diagnose van MPS I en MPS III over tijd verbeterde. Zij vonden voor 46 patiënten met MPS III een mediane vertraging in het stellen van de diagnose van 33 maanden (range 1-365 maanden). Tussen 1988 en 2017 werd hierin geen verschil aangetoond. Ook was er geen verschil tussen de snel en langzaam progressieve fenotypen van MPS III. (Kuiper et al., 2018)
Niveau 3	Onderzoek naar symptomen bij presentatie onder 62 patiënten met MPS III gaf de volgende resultaten: 94% ontwikkelingsachterstand, 85% spraakachterstand, 79% recidiverende KNO-infecties, 58% diarree, 55% gedragsproblemen, 26% gehoorproblemen. (Cleary and Wraith, 1993)

Behandeling

Behandeling van patiënten met MPS III bestaat uit ondersteunende therapie met als doel de klachten te verminderen en complicaties als gevolg van de ziekte te voorkomen. Deze behandelopties worden verderop in het zorgpad per klinisch probleem genoemd, opgesplitst in begeleiding bij kinderen en bij volwassenen.

Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma gegeven worden. De griepvaccinatie is voor de meeste patiënten geïndiceerd.