Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

De eerste Niemann-Pick patiënt werd in 1914 beschreven door de Duitse arts Niemann. In eerste instantie vermoedde hij dat het om een afwijkende vorm van de ziekte van Gaucher ging. Het was Pick die in 1927 duidelijk maakte dat het om een andere ziekte ging. Aan deze twee artsen heeft de ziekte haar naam te danken. Uiteindelijk is er gebleken dat de ziekte van Niemann-Pick in twee heel verschillende ziekten onderverdeeld moet worden: de ziekte van Nieman-Pick A/B (type A is de ernstige vorm, type B de milde vorm) en een andere ziekte: de ziekte van Niemann-Pick type C.
De patiënten die de ziekte van Niemann-Pick type C hebben, werden voor het eerst beschreven in 1958. De ziekte van Niemann-Pick is een lysosomale stapelingsziekte.

Lysosomen zijn onderdelen in de cellen van een mens. Het zijn in feite de recyclefabriekjes van de cel, waar moleculen worden afgebroken. Dit zijn oude, kapotte celonderdelen, of bijvoorbeeld delen van virussen of bacteriën die door het lichaam zijn vernietigd. In deze lysosomen worden grote moleculen in kleinere stukken geknipt, waarna ze vervolgens door de cel hergebruikt worden. De gemiddeld 300 lysosomen in een cel zijn zeer verschillend. Hun vorm is afhankelijk van welke moleculen ze precies moeten afbreken. Binnen een lysosoom zijn tientallen enzymen actief, die elk een specifieke stap in het verknippen van een stof uitvoeren. Als er een enzym ontbreekt of zijn werk niet goed doet, kan één stap in de verwerking niet worden uitgevoerd. De stof die verwerkt had moeten worden, hoopt zich dan op in het lysosoom. Vandaar de naam lysosomale stapelingsziekten: een ongewenste stof stapelt zich op in het lysosoom.
Dit heeft gevolgen voor de cel en uiteindelijk ook voor de organen en het lichaam.

Niemann-Pick type C wordt veroorzaakt door een fout in een transporteiwit dat cholesterol en andere vettige stoffen binnen de cel moet vervoeren. Door dit defect slaan Niemann-Pick C patiënten abnormaal grote hoeveelheden cholesterol en verschillende vetten op in hun lever en milt en hersenen, plaatsen waar veel van deze vettige bestanddelen worden gebruikt en verwerkt. Door deze stapeling in de cellen raken er ook andere processen van de stofwisseling verstoord, waardoor ook andere stoffen gaan stapelen. Eigenlijk is nog niet goed bekend wat er allemaal mis gaat in de cellen van patiënten met deze ziekte.

De ziekte van Niemann-Pick is een zeer zeldzame ziekte. Een grove schatting is dat type C in Nederland voorkomt bij ongeveer 1 op de 285.000 levendgeboren kinderen. Deze schatting is slechts gebaseerd op enkele patiënten, waardoor ze niet erg nauwkeurig kunnen zijn. Toch laat het zien dat het hier gaat om een erg zeldzaam ziektebeeld.

Hielprik

Er wordt nog niet op NPC getest d.m.v. de hielprikscreening.

Symptomen

Symptomen en kenmerken bij presentatie
Het onderstaande overzicht geeft een algemeen beeld van de klachten die zich bij NPC kunnen voordoen. Er kan een aanzienlijke overlap tussen de verschillende groepen bestaan.

Zuigelingen leeftijd (0 – 2 jaar):

Prenataal: foetale ascites of hydrops.
Hepatomegalie en/of splenomegalie (kan geïsoleerd voorkomen).
Hepatisch: verlengde cholestatische icterus, cholestatische leverfunctiestoornissen.
Pulmonaal (zelden): respiratoire dysfunctie als gevolg van infiltratie met foam cellen.
Neurologisch: hypotonie en ontwikkelingsachterstand, meestal pas neurologische verschijnselen (ataxie, dystonie, dysartrie, dysfagie) op latere leeftijd.
Supranucleaire verticale blikparese.
Prognose: 10% van patiënten met ‘rapidly fatal liver failure’ overlijd binnen 6 maanden. Bij overige patiënten spontane verbetering binnen 2 tot 4 maanden met later ontstaan van neurologische symptomen (blikparese, ataxie, spasticiteit, epilepsie en dementie).

Vroege kinderleeftijd (2 – 6 jaar):

Hepatomegalie en/of splenomegalie (kan geïsoleerd voorkomen).
Neurologisch: hypotonie en vertraagde motorische ontwikkeling gevolgd door motorische en mentale regressie, spasticiteit, tremoren en soms epilepsie.
Geen verticale blikparese.
Prognose: vaak vroegtijdig overlijden (rond de leeftijd van 5 jaar).

Late kinderleeftijd (6 – 15 jaar):

Normale vroege ontwikkeling, vaak neonatale icterus in de voorgeschiedenis (50%).
Neurologisch:
- Epilepsie (35-50%) en (gelastische) cataplexie (20%), vaak moeilijk behandelbaar.
- Motorisch: onhandigheid en atactisch looppatroon (soms al vanaf 3-5 jaar) met progressie tot ataxie en spasticiteit, dysartrie, dysfagie, dystonie en soms chorea.
- Cognitief: leerstoornissen en geleidelijke cognitieve achteruitgang.
- Supranucleaire verticale blikparese.
Psychiatrisch: gedragsproblemen, slaapstoornissen, agitatie en hyperactiviteit, soms psychotische episodes.
Visceraal: splenomegalie en/of hepatomegalie (90%, kan geïsoleerd voorkomen), geen leverfunctiestoornissen.
Prognose: overlijden vaak als gevolg van (aspiratie)pneumonie in 2e – 3e decade.

Adolescenten en volwassenen (> 15 jaar):

Normale ontwikkeling, in retrospect vaak al wel enige neurologisch verschijnselen.
Neurologisch:
- Motorisch: ataxie, dystonie, dysartrie, dysfagie, supranucleaire verticale blikparese.
- Cognitief: cognitieve achteruitgang leidend tot dementie.
Psychiatrisch: depressie, bipolaire stoornis en schizofrenie (ook als eerste manifestatie), maar ook slaapstoornissen, agitatie, hyperactiviteit, catatonie en hallucinaties.
Visceraal: hepato- en/of splenomegalie (50%, kan geïsoleerd voorkomen), geen leverfunctiestoornissen.
Prognose: progressie van neurologische klachten beduidend langzamer dan op kinderleeftijd.

Behandeling

Symptomatische behandeling
Goede symptomatische behandeling, gericht op de verschillende organen en orgaansystemen, is essentieel bij de zorg voor en behandeling van patiënten met NPC.

Bij neurologische verschijnselen:

Epilepsie → anti-epileptica (epilepsie bij NPC is vaak moeilijk behandelbaar).
Cataplexie → overweeg tricyclische antidepressiva.
Narcolepsie → overweeg modafinil of methylfenidaat.
Dystonie → overweeg anticholinergica of botuline-toxine.
Dysfagie → cave aspiratiepneumonie en ondervoeding.
- Bij onvoldoende (calorische) intake en/of risico op aspiratie → voeding aanpassen (indikken of zachter maken) en overwegen van het plaatsen van een voedingssonde (b.v. PEG-sonde).
Slaapstoornissen → overweeg melatonine of nachtelijke sedatie.
Neuropsychiatrische problemen → ondersteuning van patiënten en familie en zo nodig psychiatrische consultatie en behandeling.

Bij hepatische verschijnselen:

Ernstige leverfunctiestoornissen → consultatie MDL artsen en suppletie bij vitamine deficiëntie, optimale voeding.

Bij uitgesproken splenomegalie:

Risico op pancytopenie → controle bloedbeeld. Vooral aandacht voor risico op trombopenie – moet worden gecontroleerd voorafgaand aan chirurgische ingrepen!
Risico op miltruptuur → bij zeer ernstige splenomegalie wordt soms geadviseerd contact sporten te vermijden.

Bij pulmonale verschijnselen:

Pulmonale infiltratie met foamcellen → consultatie longarts en overwegen van respiratoire ondersteuning.
Recidiverende pneumonieën → antibiotica, brochodilatator en/of fysiotherapie. Proberen aspiratie te voorkomen.

Overige problemen:

Immobiliteit → overweeg fysiotherapie om mobiliteit te stimuleren.
Diarree → dieetadviezen (lactose beperkt) en/of medicatie (loperamide)^[2] Met name bij het gebruik van Miglustat kan diarree optreden.
Obstipatie → overweeg mobiliseren, dieetadviezen en/of medicatie (macrogol/lactulose).
Psychosociaal functioneren → overweeg tijdig aanbieden van ondersteuning van patiënten en familieleden.

Medicatie
Miglustat:

Miglustat is op dit moment de enige bewezen ‘disease modifying’ behandeling voor patiënten met NPC en is voor deze indicatie in Nederland voor te schrijven.
Remt de glycosphingolipidensynthese (door remming van het enzym glucosylceramidesynthase) en geeft daardoor een reductie van de potentieel toxische ophoping van gangliosiden.
Vertraagt de presentatie en progressie van neurologische symptomen bij een deel van de patiënten. Het is niet mogelijk om van tevoren vast te stellen bij welke patiënt Miglustat effectief zal zijn. Geadviseerd wordt om een behandeling minimaal 1 jaar te proberen omdat het eventuele effect van de behandeling zeker enkele maanden op zich kan laten wachten. Indien er sprake is van zeer ernstige neurologische schade als gevolg van de NPC mag van behandeling met Miglustat maar beperkte effectiviteit verwacht worden. De overweging al dan niet te starten met een (proef-)behandeling zal telkens op individuele gronden gemaakt moeten worden in overleg met de patiënt en de familie.
Miglustat heeft geen effect op leverziekte en lever- en miltvergroting.
Bij patiënten die (nog) geen neurologische symptomen hebben van de NPC wordt geadviseerd Miglustatbehandeling te starten bij het ontstaan van de eerste neurologische symptomen, inclusief verticale blikparese. Hiernaar zal dus bij deze patiënten regelmatig, bijvoorbeeld 2 tot 4 x per jaar, gericht onderzoek moeten worden gedaan.
Aanbevolen dosering: 3 dd 200 mg en bij kinderen < 12 jaar op basis van lichaamsoppervlakte: ≤0,47 m²: 100 mg 1×/dag; 0,47-0,73 m²: 100 mg 2×/dag; 0,73-0,88 m²: 100 mg 3×/dag; 0,88-1,25 m² 200 mg 2×/dag; >1,25 m²: 200 mg 3×/dag. Bij verminderde nierfunctie (50-70 ml/min/1,73 m²: 200 mg/ 2×/dag; 30-50 ml/min/1,73 m²: 100 mg 2×/dag.
Bijwerkingen van Miglustat:
- Gastro-intestinale klachten.
- Trombocytopenie (niet leidend tot actieve bloeding).
- Mogelijk verminderde fertiliteit bij mannen.
Contra-indicatie: Ernstig gestoorde nierfunctie (< 30 ml/min). Gebruik bij zwangerschap en borstvoeding.

Te vermijden medicatie en middelen:

Vermijden van medicatie die speekselvloed of epilepsie kan uitlokken.
Vermijden van alcohol (risico op verergering van ataxie).