Ziektepresentatie

Ziektebeschrijving

Riboflavinetransporterdeficiëntie (RTD; OMIM 211500, 211530, 614707) is een zeldzame, autosomaal recessieve, en indien onbehandeld progressieve, neurodegeneratieve ziekte. Diagnose is op basis van een genetische mutatie. Er zijn 3 verschillende riboflavinetransporters (RFVT 1, 2 en 3) bekend, waarbij deficiënties van type 2 en 3 voorkomen; een deficiëntie van type 1 is maar één keer beschreven.^[1]

Etiologie

Riboflavine is vitamine B2, een wateroplosbare vitamine die mensen niet zelf kunnen aanmaken en voornamelijk binnenkrijgen door het eten van zuivelproducten en ook vlees, vis en groene groentes. Riboflavine wordt vooral door RFVT 3 opgenomen in de dunne darm, door RFVT 1 en 2 van de dunne darm naar het bloed getransporteerd, en door RFVT 2 van het bloed naar de weefsels, waaronder het zenuwstelsel, getransporteerd. Riboflavine is noodzakelijk voor een normale stofwisseling, omdat het een voorloper is van twee co-enzymen (flavine mononucleotide (FMN) en flavine adenine dinucleotide (FAD)) die belangrijk zijn voor het koolhydraat-, eiwit- en vetmetabolisme. Een defect in het transport van riboflavine kan daarom veel en ernstige klachten veroorzaken, waarvoor een behandeling bestaat.

De term RTD werd voor het eerst beschreven in 2010 toen er een genetische oorzaak voor werd gevonden, maar het fenotype van klachten was al veel langer bekend en werd Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL-)syndroom of Fazio-Londe (FL-)syndroom genoemd.^{[1, 2, 3]}

Epidemiologie

In de literatuur zijn 109 patiënten met een genetisch bewezen RTD beschreven.^[4] Aannemelijk is echter dat de incidentie hoger is omdat nog niet alle patiënten gediagnosticeerd zijn en de breedte van het fenotypisch spectrum nog niet bekend is.

Prognose

RTD is een behandelbare ziekte. Behandeling bestaat uit orale suppletie van een hoge dosis riboflavine waarbij meestal duidelijke klinische verbetering wordt gezien. Bij een klein deel van de patiënten wordt door behandeling geen verbetering gezien maar wordt verdere progressie van ziekte voorkomen. Onbehandeld is RTD progressief en is de levensverwachting beperkt.^{[1, 5]}

Hielprik

RTD is niet opgenomen in de hielprikscreening.

Symptomen

Presentatie van nieuwe patienten

Meestal beginnen de klachten van RTD in de eerste levensjaren, maar het begin van klachten kan variëren van de jonge zuigelingenleeftijd tot de volwassen leeftijd. RFVT 2 en RFVT 3 verlopen min of meer vergelijkbaar. Symptomen zijn zonder behandeling progressief in de tijd. Kinderen die al vroeg klachten krijgen, zijn vaak zeer ernstig aangedaan en maken snelle progressie van klachten door waarbij ze jong overlijden.^{[1, 2, 3]} Er kunnen veel verschillende symptomen zijn:^{[1, 2, 3, 4]}

• Afwijkingen van de hersenzenuwen: alle hersenzenuwen kunnen aangedaan zijn; meest gerapporteerd zijn (perceptief) gehoorverlies, zwakte van de aangezichtsspieren, slikproblemen en visusverlies
• Hypotonie en spierzwakte (aan de extremiteiten en axiaal) met verlaagde of afwezige reflexen en atrofie, gevoelsstoornissen en (sensorische) ataxie bij polyneuropathie
• Ernstige voedingsproblemen waarvoor meestal sondevoeding nodig is
• Respiratoire symptomen en respiratoire insufficiëntie door spierzwakte en diafragmaparese waarvoor vaak een tracheostoma nodig is
• Zeldzaam gerapporteerd: cardiomyopathie, epilepsie
• De cognitie is normaal.

Behandeling

Medicatie

Riboflavine

De behandeling voor RTD is orale riboflavine. Hiermee wordt bij de meeste patiënten opvallende verbetering van de symptomen gezien. Bij sommige patiënten lijkt er geen duidelijke verbetering van de symptomen te zijn maar treedt geen verdere progressie op. De optimale dosering van riboflavine is niet goed onderzocht. Op basis van expert opinion wordt een startdosering van 20 mg/kg/dag in 3 doses geadviseerd. Effect van riboflavinebehandeling ontstaat na dagen tot maanden. Bij enkele patiënten zijn gastro-intestinale klachten als bijwerking gerapporteerd. Er lijken aanwijzingen te zijn dat zo vroeg mogelijk starten met riboflavinetherapie een sneller effect heeft met een betere uitkomst. Langetermijneffect van behandeling is nog niet bekend.^{[1, 3, 4, 5]}

Niveau 3	Behandeling met orale riboflavine is levensreddend bij patiënten met RTD. Daarom moet behandeling direct worden gestart als er een verdenking is op RTD, zonder eerst de uitslagen van genetisch onderzoek af te wachten. (Jaeger et al., 2016)
Niveau 3	Bij 39 RTD-patiënten die behandeld werden met 7-60 mg/kg/dag was er bij 71% verbetering en bij 29% stabilisatie van symptomen. Klinische verbetering ontstond in dagen tot maanden na start van de behandeling. Vroege start van behandeling leek geassocieerd te zijn met meer en snellere verbetering van symptomen, suggererend dat langdurige ziekte potentieel irreversibele schade veroorzaakt. (Jaeger et al., 2016)
Niveau 4	In het gerapporteerde cohort lieten RTD-patiënten die behandeld werden met een lage dosis riboflavine en een patiënt die therapieontrouw was geen verbetering zien na behandeling terwijl patiënten die met 10 mg/kg/dag orale riboflavine of meer behandeld werden opvallende verbetering lieten zien. Daarom wordt een startdosering van orale riboflavine van 20 mg/kg/dag in 3 doses geadviseerd. (Workshop consensus at the 50th European Metabolic Group Meeting (22 participants representing 10 countries), 2018

Ondersteunende behandeling

Ondersteunende behandeling is afhankelijk van de klachten.
Bij respiratoire insufficiëntie kunnen verschillende vormen van respiratoire ondersteuning nodig zijn waaronder een tracheotomie. Bij voedingsproblemen en slikklachten kan er noodzaak zijn tot sondevoeding, bijvoorbeeld via een PEG-sonde. Bij motorische beperkingen (en spraak- en slikstoornissen) kan een revalidatieteam (met fysiotherapie, logopedie en ergotherapie) betrokken worden.
Bij gehoorverlies lijkt een cochleair implantaat zeer effectief te zijn.^[3]
Na start van behandeling met riboflavine is er vaak een sterke klinische verbetering waarbij gerapporteerd wordt dat de spierkracht geheel normaliseert, patiënten weer kunnen lopen en geen respiratoire ondersteuning en tracheotomie meer nodig hebben.^[3] De mate van herstel lijkt gerelateerd aan het tijdstip van starten van de behandeling.

Vaccinaties
Het wordt aangeraden om het Rijksvaccinatieprogramma te volgen.

Noodprotocol

Riboflavine is levensreddend voor RTD-patiënten en mag nooit worden gestaakt. Dit voorschrift is opgenomen in het template noodprotocol. Bij koortsende ziekte is op basis van expert opinion (mogelijk toegenomen excretie in de urine bij koorts) het advies om de dosis te verdubbelen.

Complicaties

Voor zover nu bekend lijkt er bij patiënten met RTD na start van riboflavinetherapie vaak verbetering van symptomen en stabilisatie van ziekte te zijn. Het ziektebeloop op lange termijn van patiënten met RTD die behandeld worden met riboflavine is nog niet bekend. De oudste patiënt die vroeg behandeld is, was op jonge leeftijd respiratoir insufficiënt met ernstige spierzwakte en toont nu op de leeftijd van 12 jaar geen neurologische problemen. Onbehandeld is RTD progressief en overlijden de meeste patiënten aan respiratoire insufficiëntie.

Niveau 3

In een literatuuronderzoek waarin alle beschreven patiënten met een bewezen RTD werden geïncludeerd werd bij 31 patiënten geen behandeling met orale riboflavinesuppletie beschreven. Bij al deze patiënten werd graduele verergering van symptomen beschreven. Van deze 31 patiënten waren er 15 overleden tijdens publicatie van het artikel, 7 aan respiratoire insufficiëntie, bij de andere patiënten was de doodsoorzaak niet (duidelijk) beschreven. Gemiddelde tijd tussen het ontstaan van symptomen en overlijden was 7,11 jaar (range 0,6 – 19 jaar). (Jaeger et al., 2016)