Ziektepresentatie
Ziektebeschrijving
De groep Zellweger-spectrum-aandoeningen (ZSD; OMIM 214100) omvat een reeks van erfelijke peroxisomale stofwisselingsziekten, alle veroorzaakt door een afwijking in een van de 13 tot nu toe geïdentificeerde PEX-genen. Hierdoor ontstaat afwezigheid of een tekort aan functionele peroxisomen. ZSD heeft een breed fenotypisch spectrum met een aantal veelvoorkomende problemen: leverschade, ontwikkelingsachterstand en andere neurologische afwijkingen, bijnierinsufficiëntie en gehoor- en visusstoornissen.[1]
Voordat de biochemische en moleculaire overeenkomst was gevonden, werden er vier afzonderlijke aandoeningen beschreven: Zellwegersyndroom, neonatale adrenoleukodystrofie (NALD), infantiele vorm van de ziekte van Refsum (IRD) en Heimlersyndroom. ZSD beslaat echter een fenotypisch continuüm waarbij een indeling wordt aangehouden afhankelijk van de leeftijd van presentatie:
Neonatale presentatie – symptomen bij deze groep patiëntjes zijn ernstige hypotonie, dysmorfe gelaatskenmerken, epilepsie, niet kunnen drinken, niercysten, hepatomegalie, skeletafwijkingen, perceptief gehoorverlies, oogafwijkingen (retinitis pigmentosa, staar, glaucoom) en beperkte lichamelijke en cognitieve ontwikkeling. Baby’s met deze ernstige vorm overlijden vaak al in het eerste levensjaar als bijkomend gevolg van progressieve apneus of ademhalingsproblemen vanwege een infectie.[1, 2]
Presentatie op de kinderleeftijd – kinderen met deze iets minder ernstige vorm van ZSD presenteren zich doorgaans met een ontwikkelingsachterstand. Door progressieve peroxisomale disfunctie ontstaan oogafwijkingen (retinitis pigmentosa, staar, glaucoom), perceptief gehoorverlies en neurologische problemen (ataxie, polyneuropathie en leukodystrofie, wat kan leiden tot demyelinisatie waardoor verlies van vaardigheden op kan treden). Leverfunctiestoornissen, frequent leidend tot levercirrose, komen veel voor. Ook kunnen bijnierschorsinsufficiëntie en/of nierstenen voorkomen. Osteopenie komt voor en bijna alle patiënten hebben een afwijking aan het tandglazuur.[2] De prognose hangt af van de primair aangedane orgaansystemen en het al dan niet optreden van progressieve cerebrale demyelinisatie. De levensverwachting is bekort en de meeste patiënten overlijden voor de adolescente leeftijd door complicaties van neurologische achteruitgang, leverfalen of hepatocellulair carcinoom.[1]
Adolescente-volwassen presentatie – de symptomen bij deze groep zijn minder ernstig; de diagnose wordt op late kinderleeftijd en soms pas op volwassen leeftijd gesteld. Oogafwijkingen en perceptief gehoorverlies zijn kenmerkende symptomen. Dysmorfe gelaatstrekken kunnen voorkomen maar kunnen ook helemaal afwezig zijn. De mate van (cognitieve) ontwikkeling kan erg verschillend zijn. Sommige patiënten hebben een normale intelligentie en functioneren volledig zelfstandig; anderen hebben 24-uurszorg nodig. Leverfunctiestoornissen en levercirrose komen veel voor en kunnen leiden tot leverfalen; hepatocellulair carcinoom is beschreven. Primaire bijnierschorsinsufficiëntie kan voorkomen. Vaak zijn er symptomen van perifere neuropathie, cerebellaire ataxie en piramidale verschijnselen. Het klinisch beloop is doorgaans langzaam progressief maar de ziekte kan ook jarenlang stabiel blijven. Leuko-encefalopathie komt vaak voor, vaak langzaam progressief.[1, 2]
Etiologie
ZSD wordt veroorzaakt door mutaties in één van de 13 PEX-genen die voor peroxine-eiwitten coderen. Mutaties in deze genen leiden tot een abnormale peroxisoombiogenese.[3] In 65% van de gevallen komen de mutaties voor in PEX1 of PEX6.
Peroxisomale aandoeningen worden onderverdeeld in drie groepen, op basis van de functionele afwijkingen in het peroxisoom:
- Peroxisomale biogenesedefecten. ZSD, volgens de oorspronkelijke indeling bestaande uit Zellwegersyndroom, neonatale adrenoleukodystrofie (NALD), infantiele Refsum (IRD) en Heimlersyndroom. Deze groep wordt geassocieerd met gegeneraliseerd verlies van peroxisomale functies.
- Solitaire enzymdeficiënties. Deze groep omvat aandoeningen met één peroxisomaal enzymdefect.
- Rhizomele chondrodysplasie punctata spectrum (RCDP; bestaat uit vijf typen). Deze groep omvat meerdere peroxisomale enzymdefecten.[2]
De solitaire enzymdeficiënties en RCDP vallen buiten het bestek van dit zorgpad.
Epidemiologie
De geboorteprevalentie van ZSD wordt geschat op ongeveer 1 op 50.000 in Noord-Amerika en ongeveer 1 op 500.000 in Japan.[1] Het is niet precies bekend hoe vaak de ziekten in Nederland voorkomen. Een voorzichtige schatting is dat de ziekten voorkomen bij 1 op de 25.000 pasgeborenen. Voor alle peroxisomale ziekten samen geldt dat ze in Nederland voorkomen bij 1 op de 3000 tot 5000 levendgeborenen.[4]
Prognose
De prognose voor kinderen met de ernstige neonatale vorm is slecht; de meeste baby’s sterven binnen het eerste levensjaar secundair aan ademhalingsproblemen die geassocieerd zijn met infectie of hardnekkige epilepsie.
Voor patiënten bij wie de klachten in de kindertijd of puberteit ontstaan, is de prognose beter. De prognose hangt af van de primair aangedane orgaansystemen en het al dan niet optreden van progressieve leverziekte of leukodystrofie.
De groep patiënten met de mildste klachten kan zonder ziekteprogressie of met lange stabiele periodes de volwassen leeftijd bereiken. Als ziekteprogressie optreedt, heeft dat vaak te maken met perifere neuropathie en piramidale verschijnselen.[1]
Hielprik
Er wordt nog niet op ZSD gescreend in de hielprik.
Symptomen
Verdenking op ZSD moet ontstaan als pasgeborenen zich presenteren met de volgende symptomen:
- Hypotonie
- Slecht drinken
- Opvallende gelaatskenmerken en vergrote fontanel
- Cerebrale aanlegstoornis zoals polymicrogyrie
- Epileptische aanvallen
- Niercysten
- Hepatomegalie, cholestase en leverfunctiestoornissen
- Stippeling van de patella en lange botten (chondrodysplasia punctata)
Verdachte symptomen bij oudere zuigelingen en kinderen zijn:
- Ontwikkelingsachterstand, met of zonder hypotonie (NB: intelligentie kan normaal zijn)
- Failure to thrive
- Gehoorverlies
- Visusstoornis
- Leverfunctiestoornissen
- Primaire bijnierschorsinsufficiëntie
- Leukodystrofie
- Perifere neuropathie en ataxie.[5]
Laboratoriumbevindingen bij presentatie
- Verhoogde concentratie VLCFA in plasma (C26:0 en C26:1; verhoogde ratio’s C24/C22 en C26/C22)
- Verhoogde concentratie fytaan- en/of pristaanzuur in plasma
- Verlaagde hoeveelheid C16 en C18 plasmalogenen in erytrocyten
- Verhoogde concentratie pipecolinezuur in plasma en urine
- Verhoogde concentratie galzuur (C27 galzuurintermediairen THCA, DHCA) in plasma en urine
Om de diagnose te stellen, kan moleculair-genetisch onderzoek noodzakelijk zijn aangezien de uitslagen van deze laboratoriumonderzoeken in uitzonderlijke gevallen niet afwijkend zijn.[5]
Behandeling
Er is geen behandeling om ZSD te genezen. Een aantal therapeutische mogelijkheden (docosahexaeenzuur (DHA), Lorenzo’s olie) is onderzocht, maar niet effectief gebleken. Cholzuur wordt alleen in onderzoeksverband gebruikt. De beschikbare behandelingsmogelijkheden zijn daarom gericht op symptoombestrijding en verbetering van de kwaliteit van leven.[1, 2]
Medicatie
Cholzuur
Cholzuur is een galzuur dat de aanmaak van toxische galzuurintermediairen onderdrukt. Omdat het galzuurmetabolisme bij patiënten met ZSD is aangetast, stapelen toxische galzuren (o.a. DHCA en THCA) in de lever waardoor leverdisfunctie ontstaat. Behandeling met cholzuur kan de stapeling van deze galzuren verminderen.[1] Cholzuur wordt ook gebruikt bij andere leveraandoeningen en is door de FDA in de VS goedgekeurd voor gebruik in patiënten met ZSD. Voor de werkzaamheid ervan is echter geen bewijs.
Een prospectieve studie waarin 19 ZSD-patiënten werden behandeld met cholzuur liet een gedeeltelijke suppressie zien van de galzuursynthese, maar tevens dat voorzichtigheid is geboden bij patiënten met reeds aanwezige levercirrose in verband met stijging van de leverenzymen en bilirubine door toxische effecten van cholzuur op de lever in deze subcategorie van patiënten.[6] Een vervolgstudie in 17 ZSD-patiënten die in totaal gedurende 21 maanden werden behandeld kon geen verbetering aantonen van leverenzymen, mate van leverfibrose, stolling, vetoplosbare vitamines of gewicht.[7] Verschillende langere termijn (grotendeels retrospectieve) observationele studies naar cholzuur in ZSD zijn verricht, waarin afname van leverenzymen dan wel een relatief mild beloop van de leverziekte is beschreven.[8, 9] Het is echter niet aangetoond wat de bijdrage van cholzuur hierin is of dat dit het natuurlijk beloop van de aandoening in deze patiënten betreft.
|
Niveau 4 |
Berendse et al. studied the effect of 9 months of oral cholic acid (CA) treatment in 19 patients with a ZSD and showed partial suppression of bile acid synthesis in patients without advanced liver disease. In 4 patients with advanced liver disease (i.e. liver cirrhosis) CA resulted in increased levels of plasma transaminases and bilirubin. It was therefore concluded that caution is needed in patients with advanced liver disease due to possible hepatotoxic effects.[6] A follow-up study in which 17 ZSD patients were treated during 21 months showed no significant changes in liver tests, fibrosis (measured by liver elasticity), coagulation parameters, fat-soluble vitamin levels or body weight.[7] A compassionate use-based observational study by Heubi et al. of 20 ZSD patients that were treated with CA showed a significant decrease of liver enzymes during long-term follow-up. However, it was later debated that this is also the natural course of disease in ZSD patients with a relatively mild phenotype.[10] It is therefore difficult to conclude whether this course can be (partly) attributed to CA treatment. |
Suppletie
Behandeling van patiënten met ZSD is gericht op suppletie van vetoplosbare vitamines (A, D, E en K) indien daar een tekort aan is, behandeling van primaire bijnierschorsinsufficiëntie (indien aanwezig), monitoring van leverfunctie en ondersteunende behandelopties zoals genoemd in onderstaande tabel.
|
Ondersteunende behandelingsmogelijkheden bij ZSD[1] |
|
|
Primaire bijnierschorsinsufficiëntie |
Hydrocortison en zo nodig fludrocortison |
|
Tandglazuurafwijking (glazuurhypoplasie) |
Verwijzing naar de tandarts |
|
Epilepsie |
Anti-epileptica |
|
Gehoorstoornis |
Gehoorapparaat, cochleair implantaat |
|
Zeer sterk verhoogde concentratie fytaanzuur in plasma |
Fytaanzuurbeperkt dieet |
|
Hyperoxalurie (nierstenen) |
Oraal citraat; voldoende vochtinname; eventueel verwijzing |
|
Onvoldoende calorie-inname en vetmalabsorptie |
Calorierijke voeding, zo nodig gastrostomie |
|
Lage concentraties vetoplosbare vitaminen (A, D, E, K) |
Vitaminesuppletie |
|
Visusstoornis |
Bril en verwijzing naar oogarts, cataractoperatie in geval van cataract. |
|
Leverfalen en hepatocellulair carcinoom |
Ten minste 1x per jaar uitgebreide leverfuncties en echo lever voor tekenen leverfibrose, portale hypertensie, aanwijzingen voor hepatocellulair carcinoom. Laagdrempelig consultatie (kinder)MDL-specialist |
Dieet
Een fytaanzuurbeperkt dieet is alleen geïndiceerd als de concentratie fytaanzuur in plasma extreem hoog is. Bij matig verhoogde concentraties staat het belang van voldoende calorie-inname voorop en wordt dit dieet niet aanbevolen.
In sommige gevallen kan een gastrostomie nodig zijn om voldoende calorie-inname te borgen.
Vaccinaties
Vaccinaties kunnen volgens het Rijksvaccinatieprogramma gegeven worden. De jaarlijkse griepprik wordt voor patiënten met ZSD aanbevolen.[11]
Noodprotocol
De noodzaak voor een noodprotocol is afhankelijk van de aanwezigheid van een primaire bijnierschorsinsufficiëntie en/of (de ernst van de) aanwezige stollingsstoornis en/of de aanwezigheid van levercirrose en daarmee mogelijke slokdarmvarices. Een noodprotocol is dus niet standaard voor alle patiënten met ZSD nodig.
In geval van ingrepen/operatie dient bij aanwezigheid van een gestoorde stolling, vitamine K-deficiëntie en/of trombocytopenie een persoonlijk plan opgesteld te worden voor rondom de ingreep.